烷氧吡啶酮化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于药物化学领域。具体地，本发明专利技术涉及一系列具有新型结构的XIa因子(Factor XIa，简称FXIa)的抑制剂，及其制备方法和用途。其结构如下列通式(I)所示。这些化合物或其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐及药物组合物，可用于治疗或/和预防由XIa因子(Factor XIa，简称FXIa)介导的相关疾病。

【技术实现步骤摘要】
烷氧吡啶酮化合物及其制备方法和用途本申请主张如下优先权：CN201910479984.9，申请日：2019年6月4日。
本专利技术属于药物化学领域。具体地，本专利技术涉及新的化合物或其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，以及含有它们的药物组合物，它们是具有全新结构的凝血因子XIa(FactorXIa，简称FXIa)抑制剂。
技术介绍
血栓栓塞病是人类和动物在存活期间，由血管内形成的异常血凝块造成的疾病。血栓形成的原因有三：即血管受损、血液改变和血流淤滞；是由许多不同疾病、不同原因引起的一组并发症。由于各种基础疾病的差异，以及血栓栓塞部位的不同，血栓病的临床上可能表现为心肌梗死、中风、深度静脉血栓(deepveinthrombosis，DVT)、肺栓塞、心房颤动和脑梗死等，尤其是以栓塞和梗塞为主要诱因的心梗、脑梗和肺梗，居各种死亡原因之首，全球每年夺走近1200万人生命，接近世界总死亡人数的四分之一。人体血液凝固过程由内源性途径(intrinsicpathway)、外源性途径(extrinsicpathway)和共同途径(commonpathway)组成，是通过系列凝血因子相继被激活而后加强放大，最终形成纤维蛋白的一种凝血级联反应。内源性途径(又称接触激活途径)和外源性途径(又称组织因子途径)启动生成凝血因子Xa(FactorXa，简称FXa)，再经共同途径生成凝血酶IIa(FactorIIa，简称FIIa)，最终形成纤维蛋白。促凝血(止血)与抗凝血(抗栓)在人体血液系统中互相对立并保持相对平衡。当体内抗凝纤溶系统功能降低，血液中凝血与抗凝血功能失去平衡时则出现凝血，从而引起血栓或栓塞。随着血栓形成机制的阐明，已经研究和开发出的抗血栓药物主要有抗凝药(如华法林和肝素等)、抗血小板聚集药(如阿司匹林和氯吡格雷等)和溶栓药(如尿激酶和瑞替普酶等)三大类。国内抗凝血药物市场增长迅速，其中传统品种如肝素类药物依然占据主要份额，但市场规模逐渐趋于稳定。而新型治疗药物直接凝血酶(FIIa)抑制剂(如达比加群酯等)和活化的凝血因子Xa(FXa)抑制剂(如利伐沙班和阿哌沙班等)，表现出强大的市场活力，是肝素类药物的有力竞争者。活化凝血因子(FXa)抑制剂的使用在迅速增长，因为它们的功效和安全性在预防和治疗血栓栓塞性病症如中风、肺栓塞和静脉血栓栓塞症(venousthromboembolism，VTE)等方面有良好表现。但随之而来的是与出血相关的入院率和死亡率增加，这是抗凝治疗的主要并发症。2016年，仅在美国就有约117,000例住院患者因为FXa抑制剂相关出血而死亡，相当于每月有近2000例出血相关的死亡。因此，开发具有出血倾向小的抗凝药物具有重要意义。凝血因子XI(FXI)是维持内源性途径所必需的一种血浆丝氨酸蛋白酶原，激活后生成活化的凝血因子XIa(FXIa)，在凝血级联反应放大过程中发挥关键作用。在凝血级联反应中，凝血酶可反馈激活FXI，活化的FXI又促使凝血酶的大量产生，从而使凝血级联反应放大。因此，针对FXI靶点的药物可阻断内源性途径并抑制凝血级联反应的放大，从而具有抗血栓形成的作用。近年来，有关人类凝血因子XI(FXI)缺陷或FXI水平升高与血栓性疾病发生相关的临床资料，以及动物FXI缺陷或敲除或被抑制的抗栓实验研究表明，相比直接的FXa抑制剂，抑制FXI可能会出血风险更小，是抗栓防治的新靶点。人类FXI缺陷症，又称C型血友病，该类病人出血表型温和，很少出现自发性出血，罕见有关节出血和肌肉内出血，以此可见FXI被抑制时出血风险较小。其二，在FXI缺陷病人中，缺血性脑卒中及深静脉血栓的发病率明显降低，表明FXI被抑制有利于减少缺血性脑卒中及深静脉血栓发病风险。其三，在有患者及对照各474人关于血栓形成倾向的研究中，高FXI水平人群的DVT发生风险是其他人群的2.2倍，表明高水平的FXI是DVT发生的危险因素，且FXI水平与DVT的发生呈正相关。另有研究表明FXI水平升高可明显增加脑卒中及静脉血栓风险，如能抑制FXI则有可能减少血栓性疾病。FXI基因敲除小鼠能健康存活，且繁殖力和止血功能与野生小鼠无异，也与FXI缺陷病人一样表现出活化部分凝血活酶时间(activatedpartialthromboplastintime，aPTT)延长而凝血酶原时间(prothrombintime，PT)正常。敲除小鼠FXI基因能抑制动脉及静脉血栓形成，相比于几种临床应用的抗栓药物，抗栓效果与高剂量肝素等同甚至更有效，比其他药物如阿司匹林、氯吡格雷或阿加曲班更有效；而且，这些抗栓药物可能会引起小量出血，而敲除了FXI基因的小鼠的尾出血时间与野生型的无差异。这表明FXI可能是一个出血副作用小的抗栓防治靶点。已报道的FXI抑制剂主要包括单克隆抗体、反义寡核苷酸、化学小分子、多肽或蛋白及多肽模拟物等。目前，诺华的FXIa单抗MAA-868与拜尔公司的单抗BAY1213790都已进入临床II期研究，Ionis与拜尔合作开发的FXIa反义寡核酸ISIS416858/BAY2306001/IONIX-FXIRx目前处于临床II期研究。BMS与强生合作开发的小分子口服FXIa抑制剂BMS-986177已完成了多个I期临床研究，进入了II期临床试验；日本小野公司研发的小分子口服FXIa抑制剂ONO-7684进入临床I期研究。BMS的静脉注射小分子FXIa抑制剂BMS-962122的临床I期试验已经完成。单抗和反义寡核苷酸需要注射给药，且存在价格昂贵、起效慢和可能不易控制等不足，化学小分子具有相对较好的口服生物利用度和更好的患者依从性等优势。因此，研发安全有效、特异性好和活性强的FXIa小分子抑制剂新药可能能弥补目前临床抗凝抗栓药物易出现出血并发症的不足，满足临床未满足的需求。血浆激肽释放酶(Plasmakallikrein，PK)是一种存在于血浆中的类似于胰蛋白酶的丝氨酸蛋白酶原，与凝血因子XIa基因相似，氨基酸序列相似度高达58％。在血液中，大部分的血浆激肽释放酶以与高分子量激肽原(highmolecularweightkininogen，HMWK)形成复合物的形式存在。血浆激肽酶参与血液凝固，纤溶和激肽生成，在凝血与很多炎症疾病中有作用。活化的因子XII(FactorXIIa，FXIIa)剪切前激肽释放酶(prekallikrein)形成激肽释放酶(PK)，PK促进HWMK剪切形成缓激肽(Bradykinin)，从而促进凝血。血浆激肽释放酶抑制剂有可能用于治疗遗传性血管神经性水肿(hereditaryangioedema，HAE)以及晚期糖尿病性黄斑水肿(advanceddiabeticmacularedema)等疾病。血浆激肽酶抑制剂大分子蛋白药物Ecallantide(Kalbitor)已经被FDA批准治疗HAE，然而目前还没有小分子血浆激肽酶抑制剂被批准上市，研发安全有效的Kallikrein小分子抑制剂新药亦可能满足临床未满足的需求。
技术实现思路
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【技术保护点】
1.式(Ⅰ)所示化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
20190604 CN 20191047998491.式(Ⅰ)所示化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，



其中，
T1选自N和CH；
T2、T3分别独立地选自N和C(R12)；
T4选自N和C(R4)；
R1选自C1-6烷基、5～6元杂芳基和5～6元杂环基，其中所述C1-6烷基、5～6元杂芳基或5～6元杂环基任选被1、2或3个R取代；
R2选自H、F、Cl、Br、I、NH2和Me；
R3选自H、F、Cl、Br、I和NH2；
R4和R5分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷基-O-、C3-6环烷基-O-和3～6元杂环烷基-O-，所述C1-3烷基、C1-3烷基-O-、C3-6环烷基-O-或3～6元杂环烷基-O-任选被1、2或3个R取代，且R4和R5中的至少一个选自OH、C1-3烷基-O-、C3-6环烷基-O-或3～6元杂环烷基-O-；
L选自单键和-CH2-；
R6选自H、卤素、OH、NH2、C1-6烷基、C3-6环烷基和3～6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基或3～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；
R7选自H、F、Cl、Br、I、NH2、NHMe和Me；
R8选自H、F、Cl、Br、I、NH2、NHMe和Me；
R9选自H、F、Cl、Br、I、NH2、NHMe和Me；
R10选自H、F、Cl、Br、I、NH2、NHMe和Me；
或者，R8与R9连接在一起，形成一个5～6元环；
R12选自H、F、Cl、Br、I、NH2和Me；
R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、NH2、CN、OH、C1-6烷基和C1-6杂烷基，所述C1-6烷基或C1-6杂烷基任选被1、2或3个R’取代；
R’分别独立地选自H、Me、F、Cl、Br、I、NH2和CN；
所述C1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、5～6元杂环基或5～6元杂芳基包含1、2或3个独立选自-O-、-NH-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和N的杂原子或杂原子团。


2.根据权利要求1所述化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、NH2、CN、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基和C1-3烷氨基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3烷氨基任选被1、2或3个R’取代。


3.根据权利要求2所述、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、NH2、CN、OH、Me、


4.根据权利要求1～3任意一项所述化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1选自C1-3烷基、四唑基、1,2,3-三唑基、4,5-二氢异恶唑基和异恶唑基，其中C1-3烷基任选被1、2或3个R取代，四唑基或1,2,3-三唑基任选被R取代。


5.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁小伟，张琼，叶艳，彭建彪，郭海兵，
申请(专利权)人：江西济民可信集团有限公司，上海济煜医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江西;36