靶向丝/苏氨酸激酶抑制剂的晶型制造技术

本公开涉及5‑((4‑乙基哌嗪‑1‑基)甲基)‑N‑(5‑氟‑4‑(4‑氟‑1‑异丙基‑2‑甲基‑1H‑苯并[d]咪唑‑6‑基)吡啶‑2‑基)嘧啶‑2‑胺马来酸盐的晶型I及丙二酸盐晶型II，该晶型纯度高、残留溶剂少、溶解度较高、崩解和溶出性质良好、稳定性好；具有良好的性状、流动性、可压性，便于生产、检测、制剂制备、运输和储藏；制备方法操作简便，适合工业化生产，可用于治疗和/或预防CDK4/6激酶介导的癌症相关疾病。

【技术实现步骤摘要】
靶向丝/苏氨酸激酶抑制剂的晶型
本公开涉及一种靶向CDK4/6激酶抑制剂的晶型及其制备方法，还涉及包含所述晶型的药物组合物，以及这些晶型化合物及其组合物在治疗和/或预防由CDK4/6激酶介导的疾病中的应用。
技术介绍
式(I)所示的化合物的化学名称为5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(以下简称为“式(I)化合物”，在专利申请PCT/CN2014/095615中已有描述)，其为靶向周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependentkinase4/6，CDK4/6)激酶抑制剂。研究表明，在参与细胞周期的CDK亚型中，CDK4/6发挥着不可替代的作用。与癌症有关的细胞周期突变主要存在于G1期和G1/S期转化过程中，CDK4/6与CyclinD形成的复合物使抑癌基因Rb磷酸化为pRb，释放被结合的转录因子E2F，导致与S期启动有关的基因转录，促使细胞通过检验点，并从G1期向S期转移。大约80％的人类肿瘤中有cyclinD-CDK4/6-INK4-Rb通路的异常。这条通路的改变，加速了G1期进程，使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势。因此，对该通路的干预成为一种治疗策略，CDK4/6成为一种新的抗肿瘤靶点。CDK4/6作为抗肿瘤靶点的优势在于以下两个方面：(1)大多数增殖的细胞依赖CDK2或者CDK4/6增殖，但CDK4/6的抑制剂不表现出“pan-CDK抑制剂”的细胞毒性，如骨髓抑制和肠道反应。(2)临床前实验表明，如果细胞cyclinD水平升高或者P16INK4a失活，能够增加细胞对药物的敏感性，由于肿瘤细胞相对于正常细胞存在上述现象，所以一定程度上增加了药物的靶向性。晶型的研究在药物研发过程中发挥着重要的作用，同一药物的不同晶型在溶解度、稳定性、生物利用度等方面存在着显著的差异，为了更好地控制药物的质量，满足制剂、生产、运输、存储等情况的要求，我们对式(I)化合物的晶型进行了研究，以期发现具有良好性质的晶型。
技术实现思路
本公开涉及式(I)所示的靶向CDK4/6激酶抑制剂5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺的马来酸盐晶型I(简称晶型I)。本公开还涉及晶型I的制备方法，包含晶型I的药物组合物，以及这些化合物在降低或抑制细胞中的CDK4/6激酶的活性，治疗和/或预防由CDK4/6激酶介导的癌症相关疾病中的应用。在某些实施方案中，本公开提供了一种式(I)所示化合物的马来酸盐晶型I，在某些实施方案中，所述化合物的马来酸盐晶型I，其特征在于，式(I)化合物与马来酸的摩尔比为1:3-1:1，优选约1:2。在某些实施方案中，所述晶型I为式(I)化合物的二马来酸盐晶型。在某些实施方案中，所述的马来酸盐晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射图谱在5.2±0.2°、7.1±0.2°、11.2±0.2°、12.1±0.2°、13.6±0.2°处有特征峰。在某些实施方案中，所述的马来酸盐晶型I，其在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射图在5.2±0.2°、7.1±0.2°、10.5±0.2°、11.2±0.2°、12.1±0.2°、13.6±0.2°、15.9±0.2°、16.9±0.2°、17.5±0.2°、18.7±0.2°、22.6±0.2°、24.3±0.2°处有特征峰。在某些实施方案中，所述的马来酸盐晶型I，其在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射图在5.2±0.2°、7.1±0.2°、10.5±0.2°、11.2±0.2°、12.1±0.2°、13.6±0.2°、15.9±0.2°、16.9±0.2°、17.5±0.2°、18.7±0.2°、22.6±0.2°、23.7±0.2°、24.3±0.2°、25.1±0.2°、28.4±0.2°处有特征峰。在某些实施方案中，所述的马来酸盐晶型I，其具有基本上如图1所示的使用Cu-Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图。在某些实施方案中，所述的马来酸盐晶型I，其特征在于，其差示扫描量热(DSC)分析图在165℃至220℃范围内具有吸热峰。在某些优选的实施方案中，所述的马来酸盐晶型I的差示扫描量热(DSC)分析图在211.06±5℃存在最大吸热转变温度。在某些优选的实施方案中，所述的马来酸盐晶型I具有基本上如图2所示的差示扫描量热曲线。在某些优选的实施方案中，所述的马来酸盐晶型I具有基本上如图3所示的热重分析(TGA)曲线。在某些实施方案中，所述的式(I)化合物的马来酸盐晶型I，其特征在于，具有基本如图4所示的1H-NMR图谱。在某些实施方案中，所述的式(I)化合物的马来酸盐晶型I，其特征在于，其晶体结构为基本纯净的形式。本公开还提供了一种马来酸盐晶型I的制备方法，包括以下操作：将式(I)化合物溶于有机溶剂中，室温或加热至一定温度后，加入一定当量的马来酸或马来酸溶液反应得晶型I。在某些优选的实施方案中，所述的马来酸盐晶型I的制备方法中，所述的有机溶剂选自下列溶剂中的一种或者两种以上溶剂之间的任一组合：(1)醇类溶剂，选自脂肪醇、脂环醇及芳香醇类溶剂，所述脂肪醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、仲丁醇、正戊醇、正己醇、乙二醇、丙二醇或丙三醇；所述的脂环醇类溶剂选自环戊醇、环戊甲醇、环己醇、环己甲醇或环己乙醇；所述芳香醇类溶剂选自苯甲醇、苯乙醇或苯丙醇；(2)酮类溶剂，选自脂肪酮类及环酮类溶剂，所述的脂肪酮类溶剂选自甲乙酮、甲基异丙基酮、丙酮、甲基丁酮或甲基异丁酮；所述的环酮类溶剂选自环丙酮、环己酮、异佛尔酮或N-甲基吡咯烷酮；(3)腈类溶剂，选自乙腈或丙腈；(4)醚类溶剂，选自脂肪醚类及环醚类溶剂，所述脂肪醚类溶剂选自乙醚、二丙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、乙基丁基醚、乙基叔丁基醚、二丁醚或二戊醚，环醚类溶剂选自环氧乙烷、1,2-环氧丙烷、四氢呋喃、2-甲基呋喃、二氧戊环或1,4-二氧六环；在某些优选的实施方案中，所述的马来酸盐晶型I的制备方法中，所述的有机溶剂选自：乙醇、乙腈、丙酮。在某些优选的实施方案中，所述的马来酸盐晶型I的制备方法中，所述的一定温度选自40℃-80℃，优选50℃-70℃。优选的加热温度为至样品溶解并变得清澈时的温度。在某些优选的实施方案中，所述的马来酸盐晶型I的制备方法中，所述的一定当量选自0.9-1.5当量，优选1.0-1.2当量，更优选1.0当量。在某些优选的实施方案中，所述的马来酸盐晶型I的制备方法中，所述的马来酸溶液是指马来酸溶于有机溶剂中形成的溶液，所述的有机溶剂与反应体系所用的有机溶剂相同或互溶。在某些优选的实施方案中，所述的晶型I的制备方法，其特征在于，反本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)所示化合物的马来酸盐晶型I，其特征在于，式(I)化合物与马来酸的摩尔比为1:3-1:1，优选约1:2。/n

【技术特征摘要】
1.式(I)所示化合物的马来酸盐晶型I，其特征在于，式(I)化合物与马来酸的摩尔比为1:3-1:1，优选约1:2。





2.如权利要求1所述化合物的马来酸盐晶型I，其特征在于，其为式(I)化合物的二马来酸盐。


3.如权利要求1-2任一项所述的式(I)所示化合物的马来酸盐晶型I，其特征在于，式(I)化合物与马来酸的摩尔比为1:2，并且其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射图谱在5.2±0.2°、7.1±0.2°、11.2±0.2°、12.1±0.2°、13.6±0.2°处有特征峰，





4.如权利要求3所述的马来酸盐晶型I，其在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射图在5.2±0.2°、7.1±0.2°、10.5±0.2°、11.2±0.2°、12.1±0.2°、13.6±0.2°、15.9±0.2°、16.9±0.2°、17.5±0.2°、18.7±0.2°、22.6±0.2°、24.3±0.2°处有特征峰。


5.如权利要求3或4所述的马来酸盐晶型I，其在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射图在5.2±0.2°、7.1±0.2°、10.5±0.2°、11.2±0.2°、12.1±0.2°、13.6±0.2°、15.9±0.2°、16.9±0.2°、17.5±0.2°、18.7±0.2°、22.6±0.2°、23.7±0.2°、24.3±0.2°、25.1±0.2°、28.4±0.2°处有特征峰。


6.如权利要求3至5任一项所述的马来酸盐晶型I，其具有基本上如图1所示的使用Cu-Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图。


7.如权利要求3至6任一项所述的马来酸盐晶型I，其特征在于，其差示扫描量热(DSC)分析图在165℃至220℃范围内具有吸热峰；优选的，最大吸热转变温度为211.06±5℃；更优选的，所述晶型I具有基本上如图2所示的差示扫描量热曲线。


8.制备权利要求1-7任一项所述的式(I)化合物马来酸盐晶型I的方法，包括以下操作：
将式(I)化合物溶于有机溶剂中，室温反应或加热至一定温度后，加入一定当量的马来酸或马来酸溶液反应得晶型I。


9.如权利要求8所述的式(I)化合物马来酸盐晶型I的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自下列溶剂中的一种或者两种以上溶剂之间的任一组合：
(1)醇类溶剂，选自脂肪醇、脂环醇及芳香醇类溶剂，所述脂肪醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、仲丁醇、正戊醇、正己醇、乙二醇、丙二醇或丙三醇；所述的脂环醇类溶剂选自环戊醇、环戊甲醇、环己醇、环己甲醇或环己乙醇；所述芳香醇类溶剂选自苯甲醇、苯乙醇或苯丙醇；
(2)酮类溶剂，选自脂肪酮类及环酮类溶剂，所述的脂肪酮类溶剂选自甲乙酮、甲基异丙基酮、丙酮、甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙俊，
申请(专利权)人：轩竹生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13