一类含有羟基异喹啉类结构的化合物、药物组合物以及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一类含有羟基异喹啉类结构的化合物、药物组合物以及其应用，其具有式(I)结构。本发明专利技术的结构如式(I)所示的化合物对布鲁顿激酶活性具有很好的抑制作用，其半数抑制浓度普遍在10

【技术实现步骤摘要】
一类含有羟基异喹啉类结构的化合物、药物组合物以及其应用
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类含有羟基异喹啉类结构的化合物、药物组合物以及其应用。
技术介绍
蛋白质激酶组成人类酶的最大家族之一并且通过添加磷酸基团到蛋白质上来调节许多不同的信号传导过程(T.Hunter,Ce11198750:823-829)。特别地，酪氨酸激酶磷酸化蛋白质在酪氨酸残基的酚部分。酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移和分化的成员。异常的激酶活性己经涉及许多人类疾病，包括癌症，自身免疫疾病和炎性疾病。由于蛋白质激酶属于细胞信号传导的关键调节剂，它们提供用小分子激酶抑制剂来调节细胞功能的目标，并且因此成为了良好的药物设计靶标。除了激酶介导的疾病过程的治疗，激酶活性的选择性和有效抑制剂还可用于研究细胞信号传导过程和鉴定其它具有治疗意义的细胞靶标。关于B细胞在自身免疫和/或炎性疾病的发病机制中的关键作用存在良好的证据。消耗B细胞的基于蛋白质的治疗剂如Rituxan针对自身抗体导致的炎性疾病如类风湿性关节炎是有效的(Rastetter等，AnnuRevMed200455:477)。因此，在B细胞活化中发挥作用的蛋白质激酶的抑制剂应该是对于B细胞介导的疾病病理如自身抗体生成有用的治疗剂。通过B细胞受体(BCR)的信号传导控制一系列B细胞应答，包括增殖和分化到成熟的抗体生成细胞。BCR是B细胞活性的关键调节点并且异常的信号传导可以导致失调的B细胞增殖和病原性自身抗体的形成，其导致多种自身免疫疾病和/或炎性疾病。布鲁顿(Bruton's)酪氨酸酸蛋白激酶(Btk)是在BCR的膜近端和紧接下游的非BCR相关的激酶。Btk的缺乏己经显示阻断BCR信号传导，并且因此Btk的抑制可以是阻断B细胞介导的疾病过程的有效治疗方法。Btk是酪氨酸激酶Tec家族的成员，并且显示是早期B细胞形成以及成熟B细胞活化和存活的关键调节剂(Khan等，Immunity19953:283；E11meier等，J.Exp.Med.2000192:1611)。人的Btk突变导致病症X连锁丙球蛋白缺乏血症(XLA)(在Rosen等NewEng.J.Med.1995333:431和Lindvall等Immunol.Rev.2005203:200中综述)。这些患者是免疫受损的，并且显示受损的B细胞成熟，降低的免疫球蛋白和外用B细胞水平，减少的不依赖T细胞的免疫应答以及在BCR剌激后的减弱的钙动用。关于Btk在自身免疫疾病和炎性疾病中的作用的证据己经由Btk缺陷型小鼠模型提供。在系统性红斑狼疮(SLE)的临床前鼠模型中，Btk缺陷型小鼠显示疾病进展的显著改善。此外，Btk-缺陷型小鼠对胶原诱导的关节炎具有抗性(Jansson和HolmdahlClin.Exp.Immunol.199394:459)。己经证明选择性Btk抑制剂在小鼠关节炎模型中的剂量依赖性功效(z.Pan等，Chem.MedChem.20072:58-61)。Btk还由除了B细胞之外可能涉及疾病过程的细胞表达。例如，Btk由肥大细胞表达并且Btk缺陷型骨髓来源的肥大细胞显示受损的抗原诱导的脱粒(Iwaki等J.Biol.Chem.2005280:40261)。这显示Btk可以用于治疗病理性肥大细胞反应如变态反应和哮喘。此外，其中缺乏Btk活性的来自XLA患者的单核细胞显示在剌激后减少的TNFα生成(Horwood等JExpMed197:1603,2003)。因此，TNFα介导的炎症可以由小分子Btk抑制剂调节。此外，己经报道Btk在细胞凋亡中发挥作用Oslam和SmithImmunol.Rev.2000178:49)，并且因此Btk抑制剂对于治疗某些B细胞淋巳瘤和白血病将是有效的(Feldhahn等JExp.Med.2005201:1837)。尽管目前已公开了一系列的布鲁顿激酶抑制剂，但仍需要开发结构类型更丰富，新的可能具有活性跟高、成药性质更好的化合物。
技术实现思路
经过不断努力，本专利技术设计具有通式(I)所示的结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。本申请提供结构如式(I)所示的Btk抑制剂化合物，它的使用方法，如本文下面所述:结构如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，X、Y、Z、W独立选自CH或N；环A为C6-C10芳基、C6-C10杂芳基；环B为C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基；R1、R2选自H、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基，所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基任选被一个或多个卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基取代；R3选自进一步的，Z选自CH，W选自N或CH；或Z选自N，W选自CH。进一步的，环A为苯环、吡啶环。进一步的，环B为环己烷、环戊烷、哌啶、吗啉、吡咯烷。进一步的，如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，至少一种如式(II)的，Z选自CH，W选自N或CH；或Z选自N，W选自CH；环A为苯环、吡啶环；环B为环己烷、环戊烷、哌啶、吗啉、吡咯烷；R1、R2选自H、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基，所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基任选被一个或多个卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基取代；R3选自进一步的，所述化合物选自：上述化合物或其药学上可接受的盐在制备用于BTK抑制剂中的应用。该类BTK抑制剂可用于治疗炎性和/或自身免疫病症的药物中的应用，特别是类风湿性关节炎。为了检验本专利技术提供的化合物对于蛋白激酶的作用水平，采用生化水平酶活性测试和细胞水平酶活性测试来确定本专利技术的各种化合物对一种或多种PK的活性和作用水平。使用工艺中熟知的方法，对于任何激酶均可按照同样的方式设计类似的实验。在生化水平酶活性测试中，利用HTRF技术检测酪氨酸激酶的活性，HTRF是一种时间分辨荧光共振能力转移技术，可以按照已知的说明书或文献方法进行，参看Kolb等，“Tyrosinekinaseassaysadaptedtohomogenoustime-resolvedfluorescence”.DrugDiscoveryToday杂志.3卷:pp333-342。HTRF(均相时间分辨荧光)是用来检测均相体系中待测物的一种最常用的方法，这种技术结合了荧光共振能量转移(FRET)和时间分辨技术(TR)，已经被广泛应用于基于细胞实验和生化实验的药物研发的不同阶段。根据HTRF法的测定原理，将纯酶与生物素化的底物以及ATP一起孵育反应后，加入亲和素标记的XL-665和识别底物磷酸化的Eu标记的抗体，当底物被Btk磷酸化后，Eu标记的抗体即可以识别该磷酸化产本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.结构如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.结构如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：



其中，
X、Y、Z、W独立选自CH或N；
环A为C6-C10芳基、C6-C10杂芳基；
环B为C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基；
R1、R2选自H、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基，所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基任选被一个或多个卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基取代；
R3选自


2.根据权利要求1所述的结构如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
Z选自CH，W选自N或CH；
Z选自N，W选自CH。


3.根据权利要求1所述的结构如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，环A为苯环、吡啶环。


4.根据权利要求1所述的结构如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，环B为环己烷、环戊烷、哌啶、吗啉、吡咯烷。


5.根据权利要求1-4任一所述的结构如式(I)所示的化合物或...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙海燕，
申请(专利权)人：南京科技职业学院，
类型：发明
国别省市：江苏;32