用作IL-12、IL-23和/或IFNα响应的调节剂的包含吡啶的杂环化合物制造技术

具有下式(I)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R

Pyridine containing heterocyclic compounds used as modulators of IL-12, IL-23, and / or IFN \u03b1 responses

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作IL-12、IL-23和/或IFNα响应的调节剂的包含吡啶的杂环化合物相关申请的交叉引用本申请要求2018年3月22日提交的第62/646432号美国临时申请的权益，其公开内容以全文引用的方式并入本文中。
本专利技术涉及可用于通过作用于Tyk-2以引起信号转导抑制来调节IL-12、IL-23和/或IFNα的化合物。本文提供酰胺取代的杂环化合物、包含此类化合物的组合物及其使用方法。本专利技术进一步涉及含有至少一种本专利技术化合物的药物组合物，其可用于治疗哺乳动物中与调节IL-12、IL-23和/或IFNα相关的病状。
技术介绍
共用常见p40亚基的杂二聚体细胞因子白介素(IL)-12和IL-23通过活化抗原递呈细胞制得且在Th1和Th17细胞的分化和增殖中十分关键，所述Th1和Th17细胞为在自身免疫中起关键作用的两种效应子T细胞谱系。IL-23由p40亚基以及特有p19亚基构成。通过由IL-23R和IL-12Rβ1构成的杂二聚体受体起作用的IL-23为Th17细胞存活和扩增所必需，所述Th17细胞会产生促炎性细胞因子，诸如IL-17A、IL-17F、IL-6和TNF-α(McGeachy,M.J.等人，“ThelinkbetweenIL-23andTh17cell-mediatedimmunepathologies”,Semin.Immunol.,19:372-376(2007))。这些细胞因子在介导多种自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病和狼疮的病理学中十分关键。与IL-23相同，IL-12除p40亚基以外还含有p35亚基且通过由IL-12Rβ1和IL-12Rβ2构成的杂二聚体受体起作用。IL-12为Th1细胞发育和分泌IFNγ所必需，IFNγ为通过刺激MHC表达、将B细胞类别转换至IgG亚类和活化巨噬细胞而在免疫中关键起作用的细胞因子(Gracie,J.A.等人，“Interleukin-12inducesinterferon-gamma-dependentswitchingofIgGalloantibodysubclass”,Eur.J.Immunol.,26:1217-1221(1996)；Schroder,K.等人，“Interferon-gamma:anoverviewofsignals,mechanismsandfunctions”,J.Leukoc.Biol.,75(2):163-189(2004))。自身免疫中含p40的细胞因子的重要性通过以下发现来证明：保护缺乏p40、p19、或IL-23R的小鼠免受多发性硬化、类风湿性关节炎、炎性肠病、狼疮和牛皮癣以及其它疾病的模型中的疾病(Kyttaris,V.C.等人，“Cuttingedge:IL-23receptordeficiencypreventsthedevelopmentoflupusnephritisinC57BL/6-lpr/lprmice”,J.Immunol.,184:4605-4609(2010)；Hong,K.等人，“IL-12,independentlyofIFN-gamma,playsacrucialroleinthepathogenesisofamurinepsoriasislikeskindisorder”,J.Immunol.,162:7480-7491(1999)；Hue,S.等人，“Interleukin-23drivesinnateandTcell-mediatedintestinalinflammation”,J.Exp.Med.,203:2473-2483(2006)；Cua,D.J.等人，“Interleukin-23ratherthaninterleukin-12isthecriticalcytokineforautoimmuneinflammationofthebrain”,Nature,421:744-748(2003)；Murphy,C.A.等人，“Divergentpro-andanti-inflammatoryrolesforIL-23andIL-12injointautoimmuneinflammation”,J.Exp.Med.,198:1951-1957(2003))。在人类疾病中，在牛皮癣性病变中已测量到p40和p19的高表达，且在来自MS患者的大脑的活性病变中和在患有活性克罗恩病患者的肠粘膜中已鉴别出Th17细胞(Lee,E.等人，“Increasedexpressionofinterleukin23p19andp40inlesionalskinofpatientswithpsoriasisvulgaris”,J.Exp.Med.,199:125-130(2004)；Tzartos,J.S.等人，“Interleukin-17productionincentralnervoussysteminfiltratingTcellsandglialcellsisassociatedwithactivediseaseinmultiplesclerosis”,Am.J.Pathol.,172:146-155(2008))。还展示活性SLE患者中p19、p40和p35的mRNA水平明显比非活性SLE患者中那些mRNA水平更高(Huang,X.等人，“Dysregulatedexpressionofinterleukin-23andinterleukin-12subunitsinsystemiclupuserythematosuspatients”,Mod.Rheumatol.,17:220-223(2007))，且来自狼疮患者的T细胞具有主要Th1表型(Tucci,M.等人，“Overexpressionofinterleukin-12andThelper1predominanceinlupusnephritis”,Clin.Exp.Immunol.,154:247-254(2008))。此外，全基因组关联研究已鉴别多个与慢性炎性和自身免疫性疾病相关的基因座，所述基因座编码在IL-23和IL-12途径中起作用的因子。这些基因包括IL23A、IL12A、IL12B、IL12RB1、IL12RB2、IL23R、JAK2、TYK2、STAT3和STAT4(Lees,C.W.等人，“NewIBDgenetics:commonpathwayswithotherdiseases”,Gut,60:1739-1753(2011)；Tao,J.H.等人，“Meta-analysisofTYK2genepolymorphismsassociationwithsusceptibilitytoautoimmuneandinflammatorydiseases”,Mol.Biol.Rep.,38:4663-4672(2011)；Cho,J.H.等人，“Recentinsightsintothegeneticsofinflammatoryboweldisease”,Gastroenterology,1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180322 US 62/646,4321.式I化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：



其中
X为N或CH；
R1选自H、CD3、C1-3烷基或C3-6环烷基；
R2为-C(O)R2a；C1-6烷基、取代有0-1个R2a的-(CH2)r-3-14元碳环或包含1-4个选自N、O和S的杂原子且取代有0-4个R2a的5-12元杂环；
R2a在每次出现时独立地为H、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-1个Ra的-(CH2)r-3-14元碳环或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且取代有0-2个Ra的-(CH2)r-5-7元杂环；
R3为H、C1-3烷基或C3-6环烷基；R4为H、C1-3烷基或C3-6环烷基；
R5为取代有0-1个R5a的C1-4烷基、取代有0-1个R5a的C1-4烷氧基、取代有0-3个R5a的(CH2)r-苯基或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)-5-7元杂环；
R5a在每次出现时独立地为H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或(CH2)r-苯基，其取代有0-3个Rf；
R6为取代有0-1个R6a的C1-4烷基、取代有0-3个R6a的(CH2)r-苯基或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且取代有0-3个R6a的-(CH2)-5-7元杂环；
R6a为H、取代有0-3个Rf的C1-4烷基、CF3、取代有0-1个Rf的C3-10环烷基、取代有0-3个Rd的(CH)r-苯基或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且取代有0-3个Rd的-(CH2)r-5-7元杂环；
R7为H、C1-3烷基或C3-6环烷基；
R11在每次出现时独立地为H、取代有0-3个Rf的C1-4烷基、CF3、取代有0-1个Rf的C3-10环烷基、取代有0-3个Rd的(CH)r-苯基或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且取代有0-3个Rd的-(CH2)r-5-7元杂环；
Ra在每次出现时独立地为H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、-(CH2)r-3-14元碳环或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环，其取代有0-3个Rf；
Rb为H、取代有0-3个Rd的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-2个Rd的C3-6环烷基或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且取代有0-3个Rf的-(CH2)r-5-7元杂环或取代有0-3个Rd的(CH2)r-苯基；
Rc为取代有0-3个Rf的C1-6烷基、取代有0-3个Rf的(CH2)r-C3-6环烷基或取代有0-3个Rf的(CH2)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或取代有0-3个Rf的(CH2)r-苯基；
Re在每次出现时独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或(CH2)r-苯基，其取代有0-3个Rf；
Rf在每次出现时独立地为氢、卤素、CN、NH2、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环；
p为0、1或2；
r为0、1、2、3或4。


2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，所述化合物具有下式：



其中
X为N或CH；
R1选自H、CD3、C1-3烷基或C3-6环烷基；
R2为-C(O)R2a；C1-6烷基、取代有0-1个R2a的-(CH2)r-3-14元碳环或包含1-4个选自N、O和S的杂原子且取代有0-4个R2a的5-12元杂环；
R2a在每次出现时独立地为H、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-1个Ra的-(CH2)r-3-14元碳环或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且取代有0-2个Ra的-(CH2)r-5-7元杂环；
R3为H、C1-3烷基或C3-6环烷基；R4为H、C1-3烷基或C3-6环烷基；
R5为取代有0-1个R5a的C1-4烷基、取代有0-1个R5a的C1-4烷氧基、取代有0-3个R5a的(CH2)r-苯基或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)-5-7元杂环；
R5a在每次出现时独立地为H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或(CH2)r-苯基，其取代有0-3个Rf；
R6为取代有0-1个R6a的C1-4烷基、取代有0-3个R6a的(CH2)r-苯基或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且取代有0-3个R6a的-(CH2)-5-7元杂环；
R6a为H、取代有0-3个Rf的C1-4烷基、CF3、取代有0-1个Rf的C3-10环烷基、取代有0-3个Rd的(CH)r-苯基或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且取代有0-3个Rd的-(CH2)r-5-7元杂环；
R11在每次出现时独立地为H、取代有0-3个Rf的C1-4烷基、CF3、取代有0-1个Rf的C3-10环烷基、取代有0-3个Rd的(CH)r-苯基或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且取代有0-3个Rd的-(CH2)r-5-7元杂环；
Ra在每次出现时独立地为H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、-(CH2)r-3-14元碳环或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环，其取代有0-3个Rf；
Rb为H、取代有0-3个Rd的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-2个Rd的C3-6环烷基或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且取代有0-3个Rf的-(CH2)r-5-7元杂环或取代有0-3个Rd的(CH2)r-苯基；
Rc为取代有0-3个Rf的C1-6烷基、取代有0-3个Rf的(CH2)r-C3-6环烷基或取代有0-3个Rf的(CH2)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或(CH2)r-苯基，其取代有0-3个Rf；
Re在每次出现时独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或(CH2)r-苯基，其取代有0-3个Rf；
Rf在每次出现时独立地为氢、卤素、CN、NH2、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环；
p为0、1或2；
r为0、1、2、3或4。


3.根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，所述化合物具有下式：



其中
X为N或CH；
R2为-C(O)R2a；C1-6烷基、取代有0-1个R2a的-(CH2)r-3-14元碳环或包含1-4个选自N、O和S的杂原子且取代有0-4个R2a的5-12元杂环；
R2a在每次出现时独立地为H、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-1个Ra的-(CH2)r-3-14元碳环或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且取代有0-2个Ra的-(CH2)r-5-7元杂环；
R3为H、C1-3烷基或C3-6环烷基；R4为H、C1-3烷基或C3-6环烷基；
R5为取代有0-1个R5a的C1-4烷基、取代有0-1个R5a的C1-4烷氧基、取代有0-3个R5a的(CH2)r-苯基或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)-5-7元杂环；
R5a在每次出现时独立地为H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或(CH2)r-苯基，其取代有0-3个Rf；
R6为取代有0-1个R6a的C1-4烷基、取代有0-3个R6a的(CH2)r-苯基或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且取代有0-3个R6a的-(CH2)-5-7元杂环；
R6a为H、取代有0-3个Rf的C1-4烷基、CF3、取代有0-1个Rf的C3-10环烷基、取代有0-3个Rd的(CH)r-苯基或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且取代有0-3个Rd的-(CH2)r-5-7元杂环；
R11在每次出现时独立地为H、取代有0-3个Rf的C1-4烷基、CF3、取代有0-1个Rf的C3-10环烷基、取代有0-3个Rd的(CH)r-苯基或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且取代有0-3个Rd的-(CH2)r-5-7元杂环；
Ra在每次出现时独立地为H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、-(CH2)r-3-14元碳环或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环，其取代有0-3个Rf；
Rb为H、取代有0-3个Rd的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-2个Rd的C3-6环烷基或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且取代有0-3个Rf的-(CH2)r-5-7元杂环或取代有0-3个Rd的(CH2)r-苯基；
Rc为取代有0-3个Rf的C1-6烷基、取代有0-3个Rf的(CH2)r-C3-6环烷基或取代有0-3个Rf的(CH2)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或(CH2)r-苯基，其取代有0-3个Rf；
Re在每次出现时独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或(CH2)r-苯基，其取代有0-3个Rf；
Rf在每次出现时独立地为氢、卤素、CN、NH2、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环；
p为0、1或2；
r为0、1、2、3或4。


4.根据权利要求3所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，所述化合物具有下式：



其中
X为N或CH；
R2为-C(O)R2a；C1-6烷基、取代有0-1个R2a的-(CH2)r-3-14元碳环或包含1-4个选自N、O和S的杂原子且取代有0-4个R2a的5-12元杂环；
R2a在每次出现时独立地为H、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-1个Ra的-(CH2)r-3-14元碳环或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且取代有0-2个Ra的-(CH2)r-5-7元杂环；
R3为H、C1-3烷基或C3-6环烷基；R5为取代有0-1个R5a的C1-4烷基、取代有0-1个R5a的C1-4烷氧基、取代有0-3个R5a的(CH2)r-苯基或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)-5-7元杂环；
R5a在每次出现时独立地为H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或(CH2)r-苯基，其取代有0-3个Rf；
R6为取代有0-1个R6a的C1-4烷基、取代有0-3个R6a的(CH2)r-苯基或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且取代有0-3个R6a的-(CH2)-5-7元杂环；
R6a为H、取代有0-3个Rf的C1-4烷基、CF3、取代有0-1个Rf的C3-10环烷基、取代有0-3个Rd的(CH)r-苯基或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且取代有0-3个Rd的-(CH2)r-5-7元杂环；
R11在每次出现时独立地为H、取代有0-3个Rf的C1-4烷基、CF3、取代有0-1个Rf的C3-10环烷基、取代有0-3个Rd的(CH)r-苯基或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且取代有0-3个Rd的-(CH2)r-5-7元杂环；
Ra在每次出现时独立地为H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、-(CH2)r-3-14元碳环或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环，其取代有0-3个Rf；
Rb为H、取代有0-3个Rd的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-2个Rd的C3-6环烷基或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且取代有0-3个Rf的-(CH2)r-5-7元杂环或取代有0-3个Rd的(CH2)r-苯基；
Rc为取代有0-3个Rf的C1-6烷基、取代有0-3个Rf的(CH2)r-C3-6环烷基或取代有0-3个Rf的(CH2)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或(CH2)r-苯基，其取代有0-3个Rf；
Re在每次出现时独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或(CH2)r-苯基，其取代有0-3个Rf；
Rf在每次出现时独立地为氢、卤素、CN、NH2、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环；
p为0、1或2；
r为0、1、2、3或4。


5.根据权利要求4所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，所述化合物具有下式：



其中
X为N或CH；
R2为-C(O)R2a；C1-6烷基、取代有0-1个R2a的-(CH2)r-3-14元碳环或包含1-4个选自N、O和S的杂原子且取代有0-4个R2a的5-12元杂环；
R2a在每次出现时独立地为H、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-1个Ra的-(CH2)r-3-14元碳环或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且取代有0-2个Ra的-(CH2)r-5-7元杂环；
R5为取代有0-1个R5a的C1-4烷基、取代有0-1个R5a的C1-4烷氧基、取代有0-3个R5a的(CH2)r-苯基或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)-5-7元杂环；
R5a在每次出现时独立地为H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或(CH2)r-苯基，其取代有0-3个Rf；
R6为取代有0-1个R6a的C1-4烷基、取代有0-3个R6a的(CH2)r-苯基或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且取代有0-3个R6a的-(CH2)-5-7元杂环；
R6a为H、取代有0-3个Rf的C1-4烷基、CF3、取代有0-1个Rf的C3-10环烷基、取代有0-3个Rd的(CH)r-苯基或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且取代有0-3个Rd的-(CH2)r-5-7元杂环；
R11在每次出现时独立地为H、取代有0-3个Rf的C1-4烷基、CF3、取代有0-1个Rf的C3-10环烷基、取代有0-3个Rd的(CH)r-苯基或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且取代有0-3个Rd的-(CH2)r-5-7元杂环；
Ra在每次出现时独立地为H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、-(CH2)r-3-14元碳环或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环，其取代有0-3个Rf；
Rb为H、取代有0-3个Rd的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-2个Rd的C3-6环烷基或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且取代有0-3个Rf的-(CH2)r-5-7元杂环或取代有0-3个Rd的(CH2)r-苯基；
Rc为取代有0-3个Rf的C1-6烷基、取代有0-3个Rf的(CH2)r-C3-6环烷基或取代有0-3个Rf的(CH2)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或(CH2)r-苯基，其取代有0-3个Rf；
Re在每次出现时独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或(CH2)r-苯基，其取代有0-3个Rf；
Rf在每次出现时独立地为氢、卤素、CN、NH2、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环；
p为0、1或2；
r为0、1、2、3或4。


6.根据权利要求5所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，所述化合物具有下式：



其中
X为N或CH；
R2为-C(O)R2a；C1-6烷基、取代有0-1个R2a的-(CH2)r-3-14元碳环或包含1-4个选自N、O和S的杂原子且取代有0-4个R2a的5-12元杂环；
R2a在每次出现时独立地为H、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-1个Ra的-(CH2)r-3-14元碳环或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且取代有0-2个Ra的-(CH2)r-5-7元杂环；
R6为取代有0-1个R6a的C1-4烷基、取代有0-3个R6a的(CH2)r-苯基或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且取代有0-3个R6a的-(CH2)-5-7元杂环；
R6a为H、取代有0-3个Rf的C1-4烷基、CF3、取代有0-1个Rf的C3-10环烷基、取代有0-3个Rd的(CH)r-苯基或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且取代有0-3个Rd的-(CH2)r-5-7元杂环；
R11在每次出现时独立地为H、取代有0-3个Rf的C1-4烷基、CF3、取代有0-1个Rf的C3-10环烷基、取代有0-3个Rd的(CH)r-苯基或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且取代有0-3个Rd的-(CH2)r-5-7元杂环；
Ra在每次出现时独立地为H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、-(CH2)r-3-14元碳环或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环，其取代有0-3个Rf；
Rb为H、取代有0-3个Rd的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-2个Rd的C3-6环烷基或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且取代有0-3个Rf的-(CH2)r-5-7元杂环或取代有0-3个Rd的(CH2)r-苯基；
Rc为取代有0-3个Rf的C1-6烷基、取代有0-3个Rf的(CH2)r-C3-6环烷基或取代有0-3个Rf的(CH2)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或(CH2)r-苯基，其取代有0-3个Rf；
Re在每次出现时独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或(CH2)r-苯基，其取代有0-3个Rf；
Rf在每次出现时独立地为氢、卤素、CN、NH2、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环；
p为0、1或2；
r为0、1、2、3或4。


7.根据权利要求6所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，所述化合物具有下式：



其中
R2为-C(O)R2a；C1-6烷基、取代有0-1个R2a的-(CH2)r-3-14元碳环或包含1-4个选自N、O和S的杂原子且取代有0-4个R2a的5-12元杂环；
R2a在每次出现时独立地为H、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-1个Ra的-(CH2)r-3-14元碳环或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且取代有0-2个Ra的-(CH2)r-5-7元杂环；
R6为取代有0-1个R6a的C1-4烷基、取代有0-3个R6a的(CH2)r-苯基或包含1-4个选自N、O的杂原子的-(CH2)-5-7元杂环和R6a为H、取代有0-3个Rf的C1-4烷基、CF3、取代有0-1个Rf的C3-10环烷基、取代有0-3个Rd的(CH)r-苯基或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且取代有0-3个Rd的-(CH2)r-5-7元杂环；
R11在每次出现时独立地为H、取代有0-3个Rf的C1-4烷基、CF3、取代有0-1个Rf的C3-10环烷基、取代有0-3个Rd的(CH)r-苯基或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且取代有0-3个Rd的-(CH2)r-5-7元杂环；
Ra在每次出现时独立地为H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、-(CH2)r-3-14元碳环或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环，其取代有0-3个Rf；
Rb为H、取代有0-3个Rd的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-2个Rd的C3-6环烷基或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且取代有0-3个Rf的-(CH2)r-5-7元杂环或取代有0-3个Rd的(CH2)r-苯基；
Rc为取代有0-3个Rf的C1-6烷基、取代有0-3个Rf的(CH2)r-C3-6环烷基或取代有0-3个Rf的(CH2)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或(CH2)r-苯基，其取代有0-3个Rf；
Re在每次出现时独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或(CH2)r-苯基，其取代有0-3个Rf；
Rf在每次出现时独立地为氢、卤素、CN、NH2、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环；
p为0、1或2；
r为0、1、2、3或4。


8.根据权利要求7所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，所述化合物具有下式：



其中
R2为-C(O)R2a；C1-6烷基、取代有0-1个R2a的-(CH2)r-3-14元碳环或包含1-4个选自N、O和S的杂原子且取代有0-4个R2a的5-12元杂环；
R2a在每次出现时独立地为H、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-1个Ra的-(CH2)r-3-14元碳环或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且取代有0-2个Ra的-(CH2)r-5-7元杂环；
R6为取代有0-1个R6a的C1-4烷基、取代有0-3个R6a的(CH2)r-苯基或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且取代有0-3个R6a的-(CH2)-5-7元杂环；
R6a为H、取代有0-3个Rf的C1-4烷基、CF3、取代有0-1个Rf的C3-10环烷基、取代有0-3个Rd的(CH)r-苯基或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且取代有0-3个Rd的-(CH2)r-5-7元杂环；
R11在每次出现时独立地为H、取代有0-3个Rf的C1-4烷基、CF3、取代有0-1个Rf的C3-10环烷基、取代有0-3个Rd的(CH)r-苯基或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且取代有0-3个Rd的-(CH2)r-5-7元杂环；
Ra在每次出现时独立地为H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、-(CH2)r-3-14元碳环或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环，其取代有0-3个Rf；
Rb为H、取代有0-3个Rd的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-2个Rd的C3-6环烷基或包含1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且取代有0-3个Rf的-(CH2)r-5-7元杂环或取代有0-3个Rd的(CH2)r-苯基；
Rc为取代有0-3个Rf的...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖自立，杨光，刘春健，T·C·舍伍德，J·L·吉尔摩，D·S·韦恩斯坦，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US