氘修饰的碳青霉烯衍生物制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及氘修饰的碳青霉烯衍生物或其药用可接受的盐，制备这些化合物的方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及本发明专利技术氘修饰的碳青霉烯衍生物或其药用可接受的盐在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
氘修饰的碳青霉烯衍生物
本专利技术属于医药
，具体涉及氘修饰的碳青霉烯衍生物或其药用可接受的盐，制备这些化合物的方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及本专利技术氘修饰的碳青霉烯衍生物或其药用可接受的盐在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。
技术介绍
碳青霉烯类抗生素是一类β-内酰胺类抗生素。因其抗菌谱广，抗菌活性强，并对β-内酰胺酶稳定，而备受关注。其结构特点是，青霉烷母核1位的硫被碳取代，2位具有双键，复合了青霉素的五元环和头孢菌素的共轭双键活化β-内酰胺环的作用；6位羟乙基侧链为反式构象。目前上市的碳青霉烯类在临床上只能作为注射剂给药，临床利用度不高，并且除厄他培南外半衰期都较短，已经不能满足临床需要，因此，开发具有较好的抗菌活性、良好的化学稳定性和DHP-I稳定性的长效碳青霉烯类抗生素具有重要的意义。虽然现有技术中已知多个碳青霉烯类抗生素，但开发具有良好性质的且副作用小的碳青霉烯类抗生素仍具有挑战性，因此，本领域仍需要开发具有更好的药效学或药代动力学的碳青霉烯类化合物。
技术实现思路
本专利技术的技术方案如下：技术方案1：通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22分别独立地选自氢或氘，且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22至少有一个为氘原子。技术方案2：如技术方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R17、R18、R19、R20、R21、R22分别独立地选自氢；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16分别独立地选自氢或氘，且R1、R2、R3、R4、R5、R6至少有一个为氘原子。技术方案3：如技术方案1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(II)所示的结构：技术方案4：如技术方案3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22分别独立地选自氢；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10分别独立地选自氢或氘，且R1、R2、R3、R4、R5、R6至少有一个为氘原子。技术方案5：如技术方案4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22分别独立地选自氢；R1、R2、R3、R4、R5、R6分别独立地选自氢或氘，且R1、R2、R3、R4、R5、R6至少有两个为氘原子。技术方案5-1：如技术方案5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22分别独立地选自氢；R1、R2、R3、R4、R5、R6分别独立地选自氢或氘，且R1、R2、R3、R4、R5、R6至少有三个为氘原子。技术方案6：如技术方案5或5-1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22分别独立地选自氢；R1、R2、R3、R4、R5、R6分别独立地选自氢或氘，且R1、R2、R3、R4、R5、R6至少有四个为氘原子。技术方案6-1：如技术方案6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22分别独立地选自氢；R1、R2、R3、R4、R5、R6分别独立地选自氢或氘，且R1、R2、R3、R4、R5、R6至少有五个为氘原子。技术方案7：如技术方案6或6-1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22分别独立地选自氢；R1、R2、R3、R4、R5、R6分别独立地选自氘。技术方案8：中间体化合物，选自，技术方案9：如技术方案5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22分别独立地选自氢；R5、R6分别独立的选自氘。技术方案10：如技术方案6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22分别独立地选自氢；R1、R2、R3、R4分别独立地选自氘。技术方案11：下述化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自，本专利技术中，所述的“药学上可接受的盐”包括无机酸盐、有机酸盐、氨基酸盐、有机碱盐或无机碱盐。其中无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等；有机酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸等；氨基酸包括精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等；有机碱包括葡甲胺、氨基葡萄糖、三甲基胺、三乙基胺、二环己基胺、N,N-二苄基-1,2-乙二胺等；无机碱包括钠、钾、钡、钙、镁、锌、锂等的碱性化合物。这些酸或碱加成盐可以根据任何通用方法制备。本专利技术还要求保护包括本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体，可以制成药学上可接受的任一剂型。优选为口服制剂或注射剂。其中含有生理有效量的式(I)或式(II)所示的化合物0.05g～5g，可以为0.05g、0.1g、0.125g、0.2g、0.25g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g等。本专利技术化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、以及其酯或盐的水合物，可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：



其中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22分别独立地选自氢或氘，且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22至少有一个为氘原子。


2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R17、R18、R19、R20、R21、R22分别独立地选自氢；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16分别独立地选自氢或氘，且R1、R2、R3、R4、R5、R6至少有一个为氘原子。


3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(II)所示的结构：





4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22分别独立地选自氢；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10分别独立地选自氢或氘，且R1、R2、R3、R4、R5、R6至少有一个为氘原子。


5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋柱文，吴笃信，
申请(专利权)人：轩竹生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13