己酮糖激酶抑制剂的盐、晶型及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种己酮糖激酶抑制剂的晶型、可药用盐及其制备方法、药物组合物及应用。具体地涉及作为己酮糖激酶抑制剂的式(1)化合物的晶型、可药用盐及其晶型，其制备方法，包含晶型、可药用盐及其晶型的药物组合物，以及式(1)化合物的晶型、可药用盐及其晶型在制备用于预防和/或治疗KHK介导的疾病及相关疾病的药物中的应用。中的应用。中的应用。中的应用。

【技术实现步骤摘要】
己酮糖激酶抑制剂的盐、晶型及其用途


[0001]本专利技术涉及一种己酮糖激酶抑制剂的晶型、可药用盐，及其制备方法，药物组合物，以及其在制备用于治疗和/或预防KHK介导的疾病及相关疾病的药物中的应用。

技术介绍

[0002]NAFLD/NASH是代谢综合征的肝脏表现。饮食以及生活方式的改变导致西方国家和许多亚洲国家肥胖和代谢综合征的流行，从而导致NAFLD的发病率显著增加，已成为颇受关注的公共健康问题之一。非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)是单纯性脂肪肝进一步发展的结果，其病理表现为脂质沉积、炎性细胞浸润、肝组织坏死和纤维化病变，进一步病变为更严重的肝硬化和肝细胞癌(HCC)。NAFLD不仅会影响患者的肝胆系统，还与胰岛素抵抗、血脂紊乱、动脉粥样硬化、脂肪栓塞、血液系统疾病等密切相关(Friedman SL等，Nat Med,2018,24:908
‑
22)。因为代谢综合症的所有组分均与肝脏脂肪含量有关，所以存在代谢综合征的患者应该评估NAFLD风险。2型糖尿病患者伴随胰岛素抵抗、肥胖、血脂异常、肝脏酶学异常，有2型糖尿病风险的人群NAFLD的流行亦较高。
[0003]由于饮料和加工食品中糖添加(通常是蔗糖和高果糖玉米糖浆)不断增加，导致现代人饮食中果糖的含量增加。高果糖摄入已被证明会引起许多不良代谢作用，它在肥胖和代谢综合征的发展中具有一定的作用，如体重增加，高脂血症，高血压和胰岛素抵抗((a)Elliott SS,Keim NL,Stern JS,Teff K,Havel PJ.Fructose,weight gain,and the insulin resistance syn
‑
drome.(b)Bray GA.Soft drink consumption and obesity:it is all about fructose.Current opinion in lipidology.2010；21(1):51
–
7.(c)The American journal of clinical nutrition.2002；76(5):911
–
22.and cardiovascular disease.The American journal of clinical nutrition.2007；86(4):899
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906.)。果糖促进了NAFLD的发生、发展，加剧了NAFLD的发展和恶化(侍洪斌等，果糖与非酒精性脂肪肝的关联性研究，Medical Recapitulate 2017 23(9),1685
‑
1689)。同时，高果糖摄入会增加NASH和进展期肝纤维化的风险(《2016年欧洲肝病学会、欧洲糖尿病学会和欧洲肥胖学会临床实践指南:非酒精性脂肪性肝病》)。不同于葡萄糖，果糖的代谢不受负反馈调控。果糖相对于其他碳水化合物优先代谢，其代谢产生各种反应和信号代谢物，促进代谢疾病进展。在没有KHK的情况下，果糖消耗引起的体重增加和胰岛素抵抗被阻断(George Marek,1Varinderpal Pannu,1Prashanth Shanmugham,1Brianna Pancione,1Dominic Mascia,1Sean Crosson,1Takuji Ishimoto,2and Yuri Y.Sautin1；Adiponectin Resistance and Proinflammatory Changes in the Visceral Adipose Tissue Induced by Fructose Consumption via Ketohexokinase
‑
Dependent Pathway；Diabetes 2015；64:508
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518)。降低糖/HFCS(高果糖玉米糖浆)的摄入量和/或阻断尿酸的产生，有助于减少NAFLD及其肝硬化和慢性肝病的下游并发症(Thomas Jensen等，Fructose and Sugar:A Major Mediator of Nonalcoholic Fatty Liver Disease,J Hepatol.2018May；68(5):1063
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1075.)。同时，人类基因诱变导致基本的果糖糖尿症，是一种罕见的无害的异常，其特征在于在摄入含果
糖的食物后尿液中出现果糖。T2D、肥胖及NAFLD/NASH及诸如心血管疾病及脑卒中等相关代谢类疾病的高患病率已导致对预防性保健及治疗性干预两者的需求增大。
[0004]己酮糖激酶(又称果糖激酶)为果糖代谢的基本酶。肝脏中KHK酶在ATP(三磷酸腺苷)的协助下磷酸化果糖C1位，产生果糖
‑1‑
磷酸(F1P)，进入正常代谢路径；同时ATP下游产生尿酸。两个替代性mRNA剪切体表达的人源性己酮糖激酶(hKHK)编码两个不同区域异构体酶KHK
‑
A和KHK
‑
C。KHK
‑
C具有更低的Km值，更高的Kcat，高于405倍的催化效率，说明KHK
‑
C对果糖磷酸化的亲和力和能力明显比KHK
‑
A高。虽然KHK
‑
A表达广泛，KHK
‑
C分布于肝脏、肾脏、肠，但是KHK
‑
C是体内果糖的主要代谢位点。
[0005]在人体内，葡萄糖通过多元醇通路经过中间体山梨糖醇转化为果糖，产生内源性果糖(Mingule A等，Endogenous fructose production and metabolism in the liver contributes to the development of metabolic syndrome,Nat Commun.2013；4:2434.)，并且此通路的活性随高血糖症增加。研究表明敲除KHK小鼠被保护免受葡萄糖诱导的体重增加、胰岛素抗性及脂肪变性，表明在高血糖病况下，内源性产生的果糖可促成胰岛素抗性及脂肪变性(Lanaspa,M.A等人，Nature Comm.4,2434,2013)。果糖是唯一在其代谢过程中产生尿酸的常见碳水化合物，同时果糖还会刺激氨基酸前体合成尿酸。因此，推测抑制KHK对其中涉及内源性或摄入果糖中的任一或两者的改变的许多疾病有益处。
[0006]肝果糖激酶缺乏症是果糖尿症的基础。与这种良性条件相反，醛缩酶B(果糖经KHK代谢途径中的下一种酶)的缺乏导致F1P在果糖摄入中的累积，并且可能导致细胞ATP的致死性消耗(遗传性果糖不耐受)。在果糖代谢路径中，紧接着KHK步骤下游负责分解F1P的酶为醛缩酶(ALDOB)，该酶的缺失导致遗传性果糖不耐受症(HFI)。在20000人中约有1人患病的罕见病症，该突变导致F1P积累、ATP损耗后尿酸形成增加，其组合造成低血糖症、高尿酸血症及乳酸本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(1)化合物的晶型、可药用盐及其晶型，其特征在于，式(1)化合物的晶型A，使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射，在8.0
±
0.2
°
、9.4
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、12.7
±
0.2
°
、19.5
±
0.2
°
、21.2
±
0.2
°
处有特征峰；优选还在10.2
±
0.2
°
、13.6
±
0.2
°
、14.2
±
0.2
°
、15.8
±
0.2
°
、17.2
±
0.2
°
、25.3
±
0.2
°
处有特征峰；进一步优选还在6.9
±
0.2
°
、15.1
±
0.2
°
、16.6
±
0.2
°
、18.9
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
、23.1
±
0.2
°
处有特征峰；更进一步优选其X
‑
射线粉末衍射图谱基本如图1所示；式(1)化合物的晶型B，使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射，在6.4
±
0.2
°
、10.0
±
0.2
°
、12.7
±
0.2
°
、15.5
±
0.2
°
、17.6
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
处有特征峰；优选还在8.3
±
0.2
°
、16.5
±
0.2
°
、17.7
±
0.2
°
、20.6
±
0.2
°
处有特征峰；更进一步优选其X
‑
射线粉末衍射图谱基本如图4所示；式(1)化合物的晶型C，使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射，在8.5
±
0.2
°
、9.9
±
0.2
°
、10.7
±
0.2
°
、18.5
±
0.2
°
处有特征峰；优选还在13.0
±
0.2
°
、13.4
±
0.2
°
、13.8
±
0.2
°
、16.8
±
0.2
°
处有特征峰；进一步优选还在19.2
±
0.2
°
、20.7
±
0.2
°
、21.1
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
处有特征峰，更进一步优选其X
‑
射线粉末衍射图谱基本如图7所示；式(1)化合物的晶型D，使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射，在6.4
±
0.2
°
、10.0
±
0.2
°
、12.7
±
0.2
°
、17.7
±
0.2
°
、18.6
±
0.2
°
、25.5
±
0.2
°
处有特征峰；优选还在14.9
±
0.2
°
、15.6
±
0.2
°
、20.6
±
0.2
°
、处有特征峰；进一步优选还在8.3
±
0.2
°
、16.5
±
0.2
°
、19.1
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
处有特征峰，更进一步优选其X
‑
射线粉末衍射图谱基本如图10所示；式(1)化合物的可药用盐，选自式(1)化合物与无机碱或有机碱形成的碱加成盐；优选地，所述的碱加成盐选自钾盐、钠盐、锂盐、镁盐或钙盐；优选地，所述的钾盐的晶型I，其使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射，在4.8
±
0.2
°
、5.9
±
0.2
°
、7.1
±
0.2
°
、8.3
±
0.2
°
、11.8
±
0.2
°
、15.5
±
0.2
°
处有特征峰；优选还在14.6
±
0.2
°
、16.6
±
0.2
°
、17.9
±
0.2
°
、18.8
±
0.2
°
、19.6
±
0.2
°
、21.5
±
0.2
°
处有特征峰；进一步优选还在13.0
±
0.2
°
、14.2
±
0.2
°
、23.3
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
处有特征峰；更进一步优选其X
‑
射线粉末衍射图谱基本如图13所示；优选地，所述的钾盐的晶型II，其使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射，在4.7
±
0.2
°
、6.5
±
0.2
°
、7.9
±
0.2
°
、10.3
±
0.2
°
、11.0
±
0.2
°
、12.1
±
0.2
°
处有特征峰；优选还在5.1
±
0.2
°
、13.0
±
0.2
°
、20.1
±
0.2
°
、21.4
±
0.2
°
、22.4
±
0.2
°
、24.1
±
0.2
°
处有特征峰；进一步优选还在8.3
±
0.2
°
、17.6
±
0.2
°
、19.5
±
0.2
°
、20.6
±
0.2
°
、21.1
±
0.2
°
、24.5
±
0.2
°
处有特征峰；更进一步优选其X
‑
射线粉末衍射图谱基本如图16所示；优选地，所述的镁盐的晶型，其使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射，在18.8
±
0.2
°
、23.8
±
0.2
°
、26.3
±
0.2
°
、29.5
±
0.2
°
处有特征峰；优选还在23.0
±
0.2
°
、25.9
±
0.2
°
、31.5
±
0.2
°
、32.0
±
0.2
°

【专利技术属性】
技术研发人员：翁振涛，王峰，
申请(专利权)人：轩竹生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：