靶向CDK4/6激酶抑制剂的晶型制造技术

本公开涉及5‑((4‑乙基哌嗪‑1‑基)甲基)‑N‑(5‑氟‑4‑(4‑氟‑1‑异丙基‑2‑甲基‑1H‑苯并[d]咪唑‑6‑基)吡啶‑2‑基)嘧啶‑2‑胺的晶型A，该晶型纯度高、残留溶剂少，溶解度较高，稳定性好；具有良好的性状、流动性、可压性，便于生产、检测、制剂制备、运输和储藏；制备方法操作简便，适合工业化生产，可用于治疗和/或预防CDK4/6激酶介导的癌症相关疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靶向CDK4/6激酶抑制剂的晶型本申请是以CN申请号为201810084351.3，申请日为2018年01月29日的申请为基础，并主张其优先权，该CN申请的公开内容在此作为整体引入本申请中。
本公开涉及一种靶向CDK4/6激酶抑制剂的晶型及其制备方法，还涉及包含所述晶型的药物组合物，以及这些化合物在降低或抑制细胞中的CDK4/6激酶的活性，治疗和/或预防由CDK4/6激酶介导的癌症相关疾病中的应用。
技术介绍
式(I)所示的化合物的化学名称为5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(以下简称为“式(I)化合物”，在专利申请PCT/CN2014/095615中已有描述)，其为靶向周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependent kinase 4/6，CDK4/6)激酶抑制剂。研究表明，在参与细胞周期的CDK亚型中，CDK4/6发挥着不可替代的作用。与癌症有关的细胞周期突变主要存在于G1期和G1/S期转化过程中，CDK4/6与Cycli本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)所示化合物的晶型A，其在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射图谱在6.6±0.2°、10.0±0.2°、13.2±0.2°、17.4±0.2°、20.1±0.2°、20.6±0.2°处有特征峰，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180129 CN 2018100843513式(I)所示化合物的晶型A，其在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射图谱在6.6±0.2°、10.0±0.2°、13.2±0.2°、17.4±0.2°、20.1±0.2°、20.6±0.2°处有特征峰，





如权利要求1所述的晶型A，其在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射图在6.6±0.2°、8.7±0.2°、10.0±0.2°、10.9±0.2°、13.2±0.2°、15.7±0.2°、16.4±0.2°、17.4±0.2°、20.1±0.2°、20.6±0.2°、30.4±0.2°处有特征峰。


如权利要求1或2所述的晶型A，其在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射图在6.6±0.2°、8.7±0.2°、10.0±0.2°、10.9±0.2°、13.2±0.2°、15.7±0.2°、16.4±0.2°、16.7±0.2°、17.4±0.2°、19.3±0.2°、20.1±0.2°、20.6±0.2°、22.2±0.2°、23.3±0.2°、24.0±0.2°、25.9±0.2°、28.1±0.2°、30.4±0.2°处有特征峰。


如权利要求1至3任一项所述的晶型A，其具有基本上如图1所示的使用Cu-Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图。


如权利要求1至4任一项所述的晶型A，其在差示扫描量热分析(DSC)图谱中，在约195℃～215℃处存在一个吸热峰。


如权利要求1至5任一项所述的晶型A，其在差示扫描量热分析(DSC)图谱中，在205±3℃处存在一个吸热峰。


如权利要求1至6任一项所述的晶型A，其具有基本上如图2所示的差示扫描量热分析(DSC)图谱。


制备权利要求1-7任一项所述的式(I)化合物晶型A的方法，包括以下操作：
将式(I)化合物溶于有机溶剂中，
搅拌，
收集析出的固体。


如权利要求8所述的制备方法，包括以下操作：
将式(I)化合物溶于有机溶剂中，加热至60℃～100℃，搅拌使化合物溶解；
降温至0℃～25℃，恒温搅拌1～24h；
收集析出的固体，
优选地，所述制备方法包括以下操作：
将式(I)化合物溶于有机溶剂中，加热至60℃～100℃，搅拌使化合物溶解；
降温至30℃～55℃，析出固体；
降温至0℃～25℃，恒温搅拌1～24h；
收集析出的固体，干燥，
优选地，所述制备方法包括以下操作：将式(I)化合物溶于有机溶剂中，加热至60℃～100℃，并搅拌至化合物溶解为止，继续搅拌并降温至0℃～25℃，析出固体，恒温、搅拌1～24h，抽滤，干燥得到晶型A。


制备权利要求1-7任一项所述的式(I)化合物晶型A的方法，包括以下操作：
将式(I)化合物溶于有机溶剂中，加热至70℃～100℃；
化合物溶解后，降温至50℃～75℃，加入晶种，保持恒温，析出固体；
缓慢降温至0℃～25℃，恒温，收集析出的固体，干燥得到晶型A，
其中所述晶种为式(I)化合物晶型A或在制备式(I)化合物晶型A的过程中析出的固体，
优选地，所加入的所述晶种的量为式(I)化合物的质量的0.1％～3％，例如0.1％～0.2％，0.2％-0.5％，0.5％-1％，1％-1.5％，1.5％-2％，2％-2.5％或2.5％-3％，
优选地，所述的制备方法包括以下操作：
将式(I)化合物溶于有机溶剂中，加热至70℃～100℃，化合物溶解后，降温至50℃～65℃时，加入晶种，恒温，出现固体，缓慢降温至0℃～25℃，恒温、抽滤，干燥得到晶型A，所述晶种选自晶型A或在制备晶...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯玉真，房兰，
申请(专利权)人：轩竹生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13