【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗化合物和组合物相关申请的交叉引用本申请要求2018年2月7日提交的U.S.S.N.62/627,435的优先权，将其并入本文作为参考。专利技术背景血液凝固是受伤后抵抗失血的第一道防线。所述血液凝固“级联”涉及多个循环丝氨酸蛋白酶酶原、调节辅因子和抑制剂。各个酶，一旦从其酶原中产生，特异性地切割该级联中的下一个酶原从而产生活性蛋白酶。重复这一过程直到最终凝血酶将血纤维蛋白肽从纤维蛋白原切割以生成纤维蛋白，其聚合形成血块。尽管有效凝血限制创伤部位的失血，但也造成全身凝血的风险，从而导致大规模血栓形成。在正常情况下，止血作用维持血块形成(凝血)和血块溶解(纤维蛋白溶解)之间的平衡。但是，在一些疾病状态下(例如急性心肌梗塞和不稳定型心绞痛)，已确定的粥样硬化斑块的破裂导致冠状动脉血管系统中的异常血栓形成。起源于血液凝固的疾病(例如心肌梗塞、不稳定型心绞痛、心房颤动、中风、肺栓塞和深静脉血栓形成)在发达国家中是死亡的主要原因之一。现有的抗凝治疗，例如可注射的未分级和低分子量(LMW)肝素和口服给药华法林(香豆素)，带来出血发作的风险...
【技术保护点】
1.式(II)化合物或其药学上可接受的盐：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180207 US 62/627,4351.式(II)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1为氢或–NR8R9；
Ra为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、氰基或–OR6；
Rb为氢或C1-6烷基；
R2为任选取代的5-元杂芳基或任选取代的5-元杂环基；
R3为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R4为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个、两个或三个独立存在的下列取代基所取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基或–OR6；
R5为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、环烷基或芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个、两个或三个独立存在的下列取代基所取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基或–OR6，或者
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成环；
R6为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
每个R8和R9独立地为氢、C1-6烷基、–C(O)R10或–C(O)OR10；
R10为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Rx为–O或不存在，其中当Rx为–O时，吡啶基环的氮原子带正电且Rx带负电，从而形成吡啶基N-氧化物；
m为0、1、2或3；和
n为0或1，其中如果n为0，则R5为氢，且R4不存在。
2.权利要求1的化合物，其中该化合物为式(I)化合物：
3.权利要求1的化合物，其中Rx不存在。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R6为C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R6为–CH3或–CF3。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1为氢、–NH2或–NHCH3。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R1为氢。
8.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R1为–NH2。
9.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R1为–NHCH3。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R2为任选被一个或两个独立存在的C1-6烷基所取代的5-元杂芳基。
11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R2为吡唑基、咪唑基、噻吩基、异噻唑基、噻唑基、噁二唑基或噻二唑基，其中所述咪唑基、噻吩基、异噻唑基、噻唑基、噁二唑基或噻二唑基任选被一个或两个独立存在的C1-6烷基所取代。
12.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R2为吡唑基、咪唑基、噻吩基、异噻唑基、噻唑基、噁二唑基或噻二唑基，其中所述咪唑基、噻吩基、异噻唑基、噻唑基、噁二唑基或噻二唑基任选被一个或两个存在的–CH3所取代。
13.权利要求1-12中任一项的化合物，其中R2为
14.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R2为任选被一个或两个独立存在的C1-6烷基所取代的5-元杂环基。
15.权利要求1-14中任一项的化合物，其中R3为C1-6烷基。
16.权利要求1-15中任一项的化合物，其中R3为–CH3。
17.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R4为C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、芳基或杂芳基任选被一个、两个或三个独立存在的卤素或C1-6烷基所取代。
18.权利要求1-17中任一项的化合物，其中R4为环己基、环丙基、苯基、四氢吡喃基、吡啶基、吡唑基、噻吩基或C1-6烷基，其中所述环己基、环丙基、苯基、四氢吡喃基、吡啶基、吡唑基或噻吩基任选被一个、两个或三个独立存在的卤素或C1-6烷基所取代。
19.权利要求1-18中任一项的化合物，其中R4为环己基、苯基、吡啶基、吡唑基或噻吩基，其中所述环己基、苯基、吡啶基、吡唑基或噻吩基任选被一个、两个或三个独立存在的卤素或C1-6烷基所取代。
20.权利要求1-19中任一项的化合物，其中R4为任选被一个、两个或三个存在的–F、-Cl或C1-6烷基取代的苯基。
21.权利要求1-20中任一项的化合物，其中R5为氢、–CH3、–CH2CH3、–CH2CH2CH3、–CH(CH3)2、–CH2CH2CH2CH3、-CF3或未取代的环丙基。
22.权利要求1-21中任一项的化合物，其中R5为–CH2CH3、-CF3或未取代的环丙基。
23.权利要求1-22中任一项的化合物，其中该化合物为式(I-a)化合物：
24.权利要求1-23中任一项的化合物，其中该化合物为式(I-b)化合物：
25.权利要求1-24中任一项的化合物，其中该化合物为式(I-c)、式(I-d)、式(I-e)、式(I-f)、式(I-g)、式(I-i)或式(I-j)化合物：
26.权利要求1-25中任一项的化合物，其中该化合物为式(I-c)化合物：
27.权利要求1-26中任一项的化合物，其中所述化合物是式(I-e)、式(I-k)、式(I-l)、式(I-m)、式(I-o)、式(I-p)、式(I-t)、式(I-u)或式(I-v)化合物：
其中每个Rb2独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基或–OR6；且p为0、1、2或3。
28.权利要求1-22中任一项的化合物，其中Ra为卤素或-C1-6烷基。
29.权利要求1-22或28中任一项的化合物，其中Ra为F或–CH3。
30.权利要求1-22或28-29中任一项的化合物，其中m为1。
31.权利要求1-22或28-30中任一项的化合物，其中Ra为–CH3，且m为1。
32.权利要求1-22中任一项的化合物，其中所述化合物是式(I-q)化合物：
33.权利要求1-22或32中任一项的化合物，其中所述化合物是式(I-r)化合物：
34.权利要求1-22、32或33中任一项的化合物，其中所述化合物是式(I-s)化合物：
35.权利要求1-22或32-34中任一项的化合物，其中所述化合物是式(I-s1)或式(I-s2)化合物：
其中每个Rb2独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基或–OR6；且p为0、1、2或3。
36.权利要求1或3-22中任一项的化合物，其中Rb为C1-6烷基。
37.权利要求1、3-22或36中任一项的化合物，其中Rb为–CH3。
38.下式的化合物：
39.权利要求1-38中任一项的化合物的药学上可接受的盐。
40.药物组合物，其包含根据权利要求1-38中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
41.权利要求40的药物组合物，其中该组合物以液体制剂形式提供。
42.权利要求40的药物组合物，其中该组合物以固体制剂形式提供。
43.在已患有缺血性事件的受试者中降低中风风险的方法，其包括向所述受试者给药有效量的根据权利要求1-38中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求40-42中任一项的组合物。
44.权利要求43的方法，其中相比于未给药所述化合物的受试者，所述给药降低了受试者中风的风险。
45.在患有心房颤动的受试者中降低中风或全身性栓塞风险的方法，其包括向所述受试者给药有效量的根据权利要求1-38中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求40-42中任一项的组合物。
46.在已患有缺血性事件的受试者中降低非中枢神经系统全身性栓塞的方法，其包括向所述受试者给药有效量的根据权利要求1-38中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求40-42中任一项的组合物。
47.权利要求46的方法，其中相比于未给药所述化合物的受试者，所述给药降低了受试者的非中枢神经系统全身性栓塞。
48.治疗深静脉血栓形成的方法，其包括向已患有缺血性事件的受试者给药有效量的根据权利要求1-38中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求40-42中任一项的组合物。
49.降低深静脉血栓形成的复发风险的方法,其包括向已患有深静脉血栓形成的受试者给药有效量的根据权利要求1-38中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求40-42中任一项的组合物。
50.权利要求49的方法，其中相比于未给药所述化合物的受试者，所述给药降低了受试者深静脉血栓形成的复发风险。
51.预防受试者中的深静脉血栓形成的方法，其包括向所述受试者给药有效量的根据权利要求1-38中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求40-42中任一项的组合物。
52.权利要求51的方法，其中所述受试者正在接受矫形外科手术或膝关节或髋关节置换手术。
53.降低肺栓塞的复发风险的方法，其包括向已患有肺栓塞的受试者给药有效量的根据权利要求1-38中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求40-42中任一项的组合物。
54.降低肺栓塞的复发风险的方法，其包括向已患有深静脉血栓形成的受试者给药有效量的根据权利要求1-38中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求40-42中任一项的组合物。
55.权利要求53或54的方法，其中相比于未给药所述化合物的受试者，所述给药降低了受试者肺栓塞的复发风险。
56.在已患有深静脉血栓形成的受试者中治疗肺栓塞的方法，其包括向所述受试者给药有效量的根据权利要求1-38中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求40-42中任一项的组合物。
57.在已患有肺栓塞的受试者中预防肺栓塞的方法，其包括向所述受试者给药有效量的根据权利要求1-38中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求40-42中任一项的组合物。
58.在已患有肺栓塞的受试者中预防肺栓塞的方法，其包括向所述受试者给药有效量的根据权利要求1-38中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求40-42中任一项的组合物。
59.在已患有深静脉血栓形成的受试者中预防肺栓塞的方法,其包括向所述受试者给药有效量的根据权利要求1-38中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求40-42中任一项的组合物。
60.治疗已患有缺血性事件的受试者的方法，其包括：在受试者发生缺血性事件后12小时或更短、10小时或更短、9小时或更短、8小时或更短、7小时或更短、6小时或更短、或1小时或更短的时间内向所述受试者给药根据权利要求1-38中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求40-42中任一项的组合物。
61.治疗先前已给药抗凝血药的受试者的深静脉血栓形成的方法，其包括向所述受试者给药有效量的根据权利要求1-38中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求40-42中任一项的组合物。
62.治疗先前已给药抗凝血药的受试者的肺栓塞的方法，其包括向所述受试者给药有效量的根据权利要求1-38中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求40-42中任一项的组合物。
63.权利要求61或62的方法，其中将该抗凝血药肠胃外给药5-10天。
64.治疗已患有缺血性事件的受试者的方法，其包括：在受试者发生缺血性事件后在2小时以上至12小时，例如在2小时以上至10小时或更短、在2小时以上至8小时或更短的时间内向所述受试者给药根据权利要求1-38中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求40-42中任一项的组合物。
65.治疗受试者中的急性冠脉综合征的方法，其包括向有此需要的受试者给药根据权利要求1-38中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求40-42中任一项的组合物。
66.在受试者中抑制因子XIa的方法，其包括向已患有缺血的受试者给药有效量的根据权利要求1-38中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求40-42中任一项的组合物。
67.权利要求66的方法，其中所述缺血是冠状...
【专利技术属性】
技术研发人员：BL切纳德，Y徐，FL斯塔森，NJ海沃德，Z滕，
申请(专利权)人：艾克赛特赫拉制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。