治疗化合物和组合物制造技术

本发明专利技术提供了抑制因子XIa或激肽释放酶的化合物和组合物以及使用这些化合物和组合物的方法。的方法。的方法。

【技术实现步骤摘要】
治疗化合物和组合物
[0001]本申请为中国专利技术专利申请(申请日为2015年2月4日、申请号为201810794986.2、专利技术名称为“治疗化合物和组合物”)的分案申请。
[0002]相关申请
[0003]本申请根据35 U.S.C.
§
119(e)要求2014年2月7日提交的美国临时专利申请U.S.S.N.61/937,031的优先权，将其并入本文作为参考。

技术介绍

[0004]血液凝固是受伤后抵抗失血的第一道防线。所述血液凝固“级联”涉及多个循环丝氨酸蛋白酶酶原、调节辅因子和抑制剂。各个酶，一旦从其酶原中产生，特异性地切割该级联中的下一个酶原从而产生活性蛋白酶。重复这一过程直到最终凝血酶将血纤维蛋白肽从纤维蛋白原切割以生成纤维蛋白，其聚合形成血块。尽管有效凝血限制创伤部位的失血，但也造成全身凝血的风险，从而导致大规模血栓。在正常情况下，止血维持血块形成(凝血)和血块溶解(纤维蛋白溶解)之间的平衡。但是，在一些疾病状态下(例如急性心肌梗塞和不稳定型心绞痛)，已确定的粥样硬化斑块的破裂导致冠状动脉脉管系统中的异常血栓形成。
[0005]起源于血液凝固的疾病(例如心肌梗塞、不稳定型心绞痛、心房颤动、中风、肺栓塞和深静脉血栓形成)，在发达国家中是死亡的主要原因之一。现有的抗凝治疗，例如可注射的未分级和低分子量(LMW)肝素和口服给药华法林(香豆素)，带来出血发作的风险并呈现出患者与患者间的差异性，其导致需要密切监控并滴定治疗剂量。因此，对不存在现有药物的一些或全部副作用的新抗凝血药物存在巨大的医疗需求。
[0006]因子XIa是有吸引力的治疗靶点，其参与与这些疾病相关的路径。升高水平的因子XIa或因子XIa活性已在多个血栓栓塞性病症中观察到，包括各种血栓形成(Meijers等人，N.Engl.J.Med.342：696，2000)、急性心肌梗塞(Minnema等人，Arterioscler Thromb Vasc Biol 20：2489，2000)、急性冠脉综合征(Butenas等人，Thromb Haemost 99：142，2008)、冠状动脉病(Butenas等人，Thromb Haemost 99：142，2008)、慢性阻塞性肺病(Jankowski等人，Thromb Res 127：242，2011)、主动脉狭窄(Blood Coagul Fibrinolysis，22：473，2011)、急性脑血管缺血(Undas等人，Eur J Clin Invest，42：123，2012)和由缺血性心肌病导致的收缩期心衰(Zabcyk等人，Pol Arch Med Wewn.120：334，2010)。由于遗传因子XI缺乏导致缺少因子XI的患者呈现出极少的(如果有的话)缺血性中风(Salomon等人，Blood，111：4113，2008)。同时，因子XIa活性的丧失(其保留引起凝血的路径之一不受影响)并不会破坏止血。在人类中，因子XI缺乏可导致轻度至中度出血性疾病，尤其是在局部纤维蛋白溶解活性水平高的组织中，例如泌尿道、鼻、口腔和扁桃体。此外，止血在因子XI缺乏的小鼠中几乎是正常的(Gailani，Blood Coagul Fibrinolysis，8：134，1997)。因此，抑制因子XIa的化合物具有预防或治疗大范围的血栓栓塞性病症同时避免由抑制该凝血路径其他成分的药物造成的副作用和治疗困扰的潜能。此外，由于一些用于抑制不希望的血栓形成(例如，深静脉血栓形成和中风)的现有疗法的有限的疗效和不良副作用，需要改善的化合物和方法(例如，与因子XIa有关的那些)来预防或治疗不希望的血栓形成。
[0007]另一治疗靶点是激肽释放酶。人血浆激肽释放酶是丝氨酸蛋白酶，其可用于活化多种下游因子(例如，缓激肽和纤溶酶)，所述因子对于凝血和例如，血压、炎症和疼痛的控制是至关重要的。激肽释放酶表达于例如，前列腺、表皮和中枢神经系统(CNS)并可参与例如，精液液化的调节、细胞粘着蛋白的裂解和CNS中的神经元可塑性。此外，激肽释放酶可参与肿瘤形成和癌症和血管性水肿(例如，遗传性血管性水肿)的发展。激肽释放酶
‑
激肽路径的过度活化可造成各种疾病，包括血管性水肿，例如，遗传性血管性水肿(Schneider等人，J.Allergy Clin.Immunol.120：2，416，2007)。迄今为止，对于HAE仅有有限的治疗选择(例如，WO2003/076458)。因此，需要预防或治疗这些疾病的疗法。

技术实现思路

[0008]本专利技术描述了抑制因子XIa或激肽释放酶的化合物和预防或治疗不希望的血栓形成或血管性水肿(例如，遗传性血管性水肿)的方法，其通过向哺乳动物单独给药这些化合物中的一种或多种或与其他分子组合给药。本专利技术还提供了使用这些结构来设计或选择其他因子XIa或激肽释放酶抑制剂的方法。理想的是，这些化合物具有具体的结构、物理和空间特性，使得所述化合物与因子XIa或激肽释放酶的活性位点的特定残基相互作用。
[0009]在一个方面，本专利技术涉及式(I)化合物：
[0010][0011]或其药学上可接受的盐，其中R1是H或
–
C1‑6烷基；R2是H、
–
C1‑6烷基、
–
CO2R5、
–
C(O)NR9R
10
、
–
CN、
–
SO
q
R5、
–
OR5、
–
CHN(OR5)或杂芳基；R3是H或
–
C1‑6烷基；A是键，C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基或C2‑6亚炔基；R4是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基(例如，哌啶酮基、哌啶基、吡啶酮基、苯并二氧杂环戊烯基，例如，二氟苯并二氧杂环戊烯基)，其各自被0
‑
3个R6取代；各R5独立地为H、
–
C1‑6烷基、芳烷基或芳基，其被0
‑
3个
–
NH2或R6取代；各R6独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、
–
C1‑6烷基(例如，甲基、乙基、卤代烷基(例如，
–
CF3))、
–
C1‑6烷氧基(例如，卤代烷氧基(例如，
–
OCF3))、
–
NHR
10
、
–
NR9R
10
、
–
C(O)R
11
、
–
C(O)OR
11
、
–
C(O)NR9R
10
、
–
C(NR8)(N(R8)2)、
–
SO
q
R
11
、
–
SO2NR9R
10
、
–
NHC(O)OR
11
、
–
NHC(O)R
11
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物：或其药学上可接受的盐，其中R1为H或
–
C1‑6烷基；R2为H、
–
C1‑6烷基、
–
CO2R5、
–
C(O)NR9R
10
、
–
CN、
–
SO
q
R5、
–
OR5、
–
CHN(OR5)或杂芳基；R3为H或
–
C1‑6烷基；A是键、C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基或C2‑6亚炔基；R4为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自被0
‑
3个R6取代；各R5独立地为H、
–
C1‑6烷基、芳烷基或芳基，其被0
‑
3个
–
NH2或R6取代；各R6独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、
–
C1‑6烷基、
–
C1‑6烷氧基、
–
NHR
10
、
–
NR9R
10
、
–
C(O)R
11
、
–
C(O)OR
11
、
–
C(O)NR9R
10
、
–
C(NR8)(N(R8)2)、
–
SO
q
R
11
、
–
SO2NR9R
10
、
–
NHC(O)OR
11
、
–
NHC(O)R
11
、
–
OC(O)R
11
、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基，或两个R6基团与它们所连接的原子一起形成5
‑7‑
元环；X为
–
C(O)O
–
、
–
...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：艾克赛特赫拉制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：