一类激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及一类突变的EGFR选择性抑制剂、药物组合物及使用方法。

【技术实现步骤摘要】
一类激酶抑制剂本申请是2015年6月12日提交的专利技术名称为“一类激酶抑制剂”的第201580031253.8号中国专利申请的分案申请。
本专利技术涉及一类新型的氨基嘧啶环衍生物及其药学可接受的盐，此类化合物可选择性抑制突变的表皮生长因子(EGFR)激酶活性，以及作为药物治疗哺乳动物，尤其是人类的增生性疾病，如癌症。本专利技术还涉及使用所述化合物在治疗癌症中的一共用，以及含有所述化合物的药物制剂。
技术介绍
蛋白酪氨酸激酶催化磷酸基团从ATP或GTP转移到一个蛋白质底物的酪氨酸残基上。蛋白酪氨酸激酶可分为受体(例如EGFR，HER-2，VEGFR，FGFR)或非受体(例如Src，Jak，Abl)。受体酪氨酸激酶的作用是通过磷酸化作用激活次级信号因子，将信号从细胞外传导至细胞内。多种细胞过程都是由这些信号启动，包括增殖、碳水化合物利用、蛋白质合成、血管生成、细胞生长和细胞存活。酪氨酸激酶活性的不适当或失控的激活，例如激酶的过表达或突变，已被证实将导致不可控的细胞生长。已有众多证据证明EGFR参与了人类肿瘤的发生发展，在所有实体瘤中超过60％以上表达至少一种EGFR或其配体。EGFR的过表达常见于乳腺癌、肺癌、头颈癌和膀胱癌。第一代可逆、ATP竞争性EGFR激酶抑制剂，如吉非替尼和厄洛替尼，是有效的临床治疗携带EGFR激酶区域活性突变的非小细胞肺癌的临床治疗手段(Nature,2009,462,1070-107)。虽然第一代EGFR抑制剂显示出令人鼓舞的临床疗效，但随着时间推移，几乎所有的患者对这些抑制剂产生了耐药性，例如守门者突变T790M，吉非替尼和厄洛替尼的耐药突变中约一半出现T790M突变。(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2008,105,2070-2075)此外，T790M突变也先天存在，T790M突变可能具有独立的致癌作用。目前研发的药物，包括第二代共价抑制剂如阿法替尼、来那替尼，卡奈替尼和达克替尼，对T790M耐药突变有效，但表现出剂量依赖性毒性如腹泻和皮疹，由于同时抑制了野生型的EGFR。因此,突变的EGFR激酶选择性抑制剂仍然迫切需要。虽然突变的EGFR选择性抑制剂在文献中已有报道，如WO2013014448和WO2012061299，但对新型EGFR突变选择性抑制剂的需求仍很迫切，其在治疗异常增殖疾病中，其在疗效、稳定性、选择性、安全性、药效学特征和药代动力学特征至少有一方面具有优势。本专利技术涉及一类新型EGFR突变选择性抑制剂。
技术实现思路
本专利技术涉及一类新型氨基嘧啶环衍生物及其药学组合物，以及作为药物的应用。在一个方面，本专利技术提供至少一个式(I)所示的化合物：和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中：Q选自芳基和杂芳基；X选自N和C；Y选自N和C；R1选自：氢、C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基和杂环基-C1-4烷基，其中每个烷基、环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6a的取代基取代；R1’选自氢和卤素；R2和R3分别选自：氢、卤素、羟基、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6a的取代基取代，其中每个芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6b的取代基取代；或R2和R3连同与它们相连的碳原子一起共同构成一个含0、1、2或3个独立选自氧、硫和氮的杂原子的5-6元环，该环可以是未被取代的或被1或2个选自R6a的取代基取代；每个R4独立地选自：氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、-OR8、-NR7S(O)rR8、-NO2、-卤素、-S(O)rR7、-SR8、-S(O)2OR7、-OS(O)2R8、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-O(CR9R10)tNR7R8、-C(O)R7、-CO2R8、-CO2(CR9R10)tCONR7R8、-OC(O)R7、-CN、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)OR8、-NR7C(O)NR7R8和-CR7(N-OR8)；其中每个C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基和C3-10环烷基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6a的取代基取代；每个R5独立地选自：氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基、-OR8、-NR7S(O)rR8、-NO2、卤素、-S(O)rR7、-SR8、-S(O)2OR7、-OS(O)2R8、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-O(CR9R10)tNR7R8、-C(O)R7、-CO2R8、-CO2(CR9R10)tCONR7R8、-OC(O)R7、-CN、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)OR8、-NR7C(O)NR7R8和-CR7(N-OR8)，其中每个C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6a的取代基取代；每个芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6b的取代基取代；每个R6a独立地选自：C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、-OR8、-NR7S(O)rR8、-NO2、卤素、-S(O)rR7、-SR8、-S(O)2OR7、-OS(O)2R8、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-(CR9R10)tOR8、-(CR9R10)tNR7R8、-(CR9R10)tSR8、-(CR9R10)tS(O)rR8、-(CR9R10)tCO2R8、-(CR9R10)tCONR7R8、-(CR9R10)tNR7CO2R8、-(CR9R10)tOCONR7R8、-(CR9R10)tNR7CONR7R8、-(CR9R10)tNR7SO2NR7R8、-O(CR9R10)tNR7R8、-C(O)R7、-C(O)(CR9R10)tOR8、-C(O)(CR9R10)tNR7R8、-C(O)(CR9R10)tSR8、-C(O)(CR9R10)tS(O)rR8、-CO2R8、-CO2(CR9R10)tCONR7R8、-OC(O)R7、-CN、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)OR8、-NR7C(O)NR7R8和-CR7(N-OR8)；每个R6b独立地选自：R6a、芳基、芳基-C1-4烷基、杂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)所示的化合物：/n

【技术特征摘要】
20140612 US 62/011109;20141211 US 62/0903601.式(I)所示的化合物：



和/或其药学上可接受的盐，
其中：
Q选自芳基和杂芳基；
X选自N和C；
Y选自N和C；
R1选自：氢、C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基和杂环基-C1-4烷基，其中每个烷基、环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6a的取代基取代；
R1’选自氢和卤素；
R2和R3分别选自：氢、卤素、羟基、CN和C1-10烷基，其中每个烷基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6a的取代基取代；
每个R4独立地选自：氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、-OR8、-NR7S(O)rR8、-NO2、-卤素、-S(O)rR7、-SR8、-S(O)2OR7、-OS(O)2R8、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-O(CR9R10)tNR7R8、-C(O)R7、-CO2R8、-CO2(CR9R10)tCONR7R8、-OC(O)R7、-CN、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)OR8、-NR7C(O)NR7R8和-CR7(N-OR8)；其中每个C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基和C3-10环烷基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6a的取代基取代；
每个R5独立地选自：氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基、-OR8、-NR7S(O)rR8、-NO2、卤素、-S(O)rR7、-SR8、-S(O)2OR7、-OS(O)2R8、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-O(CR9R10)tNR7R8、-C(O)R7、-CO2R8、-CO2(CR9R10)tCONR7R8、-OC(O)R7、-CN、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)OR8、-NR7C(O)NR7R8和-CR7(N-OR8)，其中每个C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6a的取代基取代；每个芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6b的取代基取代；
每个R6a独立地选自：C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、-OR8、-NR7S(O)rR8、-NO2、卤素、-S(O)rR7、-SR8、-S(O)2OR7、-OS(O)2R8、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-(CR9R10)tOR8、-(CR9R10)tNR7R8、-(CR9R10)tSR8、-(CR9R10)tS(O)rR8、-(CR9R10)tCO2R8、-(CR9R10)tCONR7R8、-(CR9R10)tN...

【专利技术属性】
技术研发人员：李同双，赵兴东，田强，张卫鹏，刘洪彬，王宪龙，谭浩瀚，谭锐，刘启洪，姜立花，刘研新，令狐莉，林敏，孙婧，王为波，
申请(专利权)人：上海复尚慧创医药研究有限公司，重庆复创医药研究有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31