作为吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂的亚砜亚胺、磺酰亚胺酰胺、磺酰二亚胺和二酰亚胺磺酰胺化合物制造技术

本发明专利技术提供一种IDO抑制剂、其药物组合物及其使用方法。

Sulfoxide, Sulfimide, Sulfadimide and Diimide Sulfonamides as Inhibitors of Indoleamine 2,3-dioxygenase

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂的亚砜亚胺、磺酰亚胺酰胺、磺酰二亚胺和二酰亚胺磺酰胺化合物
本专利技术涉及一类可抑制吲哚胺2,3-双加氧酶(indoleamine2,3-dioxygenase，IDO)活性的一类化合物或药学可接受的盐，以及作为药物治疗IDO介导的疾病和病症，如癌症、免疫疾病和病毒感染等过度增殖性疾病。
技术介绍
色氨酸是生物体内蛋白质合成和其他重要代谢功能所必须的氨基酸，对细胞增殖和存活有重要影响，但动物自身无法合成色氨酸。吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)是细胞内免疫调节酶，是催化色氨酸沿着犬尿氨酸途径分解代谢的限速酶。IDO通过将微环境中的色氨酸耗尽，阻断T淋巴细胞的增殖。T淋巴细胞对色氨酸缺乏十分敏感，色氨酸缺乏将导致其细胞周期停滞于G1期(J.Exp.Med.1999,189,1363)。IDO的过表达可导致肿瘤微环境耐受增强，并且在多种人肿瘤细胞中均发现IDO的过表达，可能涉及免疫逃逸(NatureMedicine,2005,11,312)。由于IDO在恶性细胞逃避免疫攻击过程中发挥作用，阻断其活性应该会提高抗肿瘤作用，使肿瘤消褪。数个体内研究表明，阻断IDO将抑制小鼠体内肿瘤生长(NatureMed.2003,9,1269；NatureMed.2005,11,312；Int.J.Cancer2002,101,151)。肿瘤患者色氨酸和犬尿氨酸的血清水平检测发现，IDO逐渐被激活，在其他疾病中也出现了IDO活化现象(BrJCancer.2002,86,1691；Dermatology.2007,214,8)。此外，在神经疾病和精神疾病包括情绪失常，以及其他慢性疾病中也发现IDO的作用，以IDO活化和色氨酸减少为标志，例如病毒感染，例如AIDS、阿尔兹海默病、癌症、自身免疫疾病、眼病如白内障、细菌感染如莱姆病，以及链球菌感染。因此，具有IDO抑制活性的化合物对IDO介导的疾病和病症，如癌症、免疫疾病和病毒感染等过度增殖性疾病的预防和治疗具有重要意义。虽然IDO抑制剂在文献中已有报道，如WO2006122150，许多半衰期较短或者有毒性。因此，对于治疗过度增殖性疾病的新型IDO抑制剂的需求将越来越迫切，其在疗效、稳定性、选择性、安全性、药效学特征和药代动力学特征至少有一方面具有优势。基于此，本专利技术涉及一类新型IDO抑制剂。
技术实现思路
本专利技术设计一类新型亚砜亚胺、磺酰亚胺酰胺、磺酰二亚胺和二酰亚胺磺酰胺化合物及其药学组合物，以及作为药物的应用。在一个方面，本专利技术提供式(I)所示的化合物：或其药学上可接受的盐，其中，Q选自L选自-(CRC1RD1)t-和-(CRC1RD1)tO(CRC1RD1)u-；X选自O和S；W选自芳基和杂芳基，其中芳基和杂环基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；R1、R2、R3、R4、R5、R11、R13、R14、R16、R17和R18独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、-CN、-NO2、-(CRC2RD2)tNRA2RB2、-(CRC2RD2)tORA2、-(CRC2RD2)tS(O)rRA2、-(CRC2RD2)tS(O)2ORA2、-(CRC2RD2)tOS(O)2RA2、-(CRC2RD2)tP(O)RA2RB2、-(CRC2RD2)tP(O)(ORA2)(ORB2)、-(CRC2RD2)tC(O)RA2、-(CRC2RD2)tC(O)ORA2、-(CRC2RD2)tOC(O)RA2、-(CRC2RD2)tC(O)NRA2RB2、-(CRC2RD2)tNRA2C(O)RB2、-(CRC2RD2)tOC(O)NRA2RB2、-(CRC2RD2)tNRA2C(O)ORB2、-(CRC2RD2)tNRA2C(O)NRA2RB2、-(CRC2RD2)tNRA2C(S)NRA2RB2、-(CRC2RD2)tS(O)rNRA2RB2、-(CRC2RD2)tNRA2S(O)rRB2、-(CRC2RD2)tNRA2S(O)2NRA2RB2、-(CRC2RD2)tS(O)(＝NRE2)RB2、-(CRC2RD2)tN＝S(O)RA2RB2、-(CRC2RD2)tNRA2S(O)(＝NRE2)RB2、-(CRC2RD2)tS(O)(＝NRE2)NRA2RB2、-(CRC2RD2)tNRA2S(O)(＝NRE2)NRA2RB2、-(CRC2RD2)tC(＝NRE2)RA2、-(CRC2RD2)tC(＝N-ORB2)RA2、-(CRC2RD2)tC(＝NRE2)NRA2RB2、-(CRC2RD2)tNRA2C(＝NRE2)RB2、和-(CRC2RD2)tNRA2C(＝NRE2)NRA2RB2，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；R6、R7、R8、R9、R10、R12和R15独立选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；或R7和R8一起连同与它们相连的硫原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧，硫和氮的杂原子的4-12元杂环，该环可以是未被取代的或被1、2或3个选自RX的取代基取代；或R9和R10一起连同与它们相连的硫原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧，硫和氮的杂原子的4-12元杂环，该环可以是未被取代的或被1、2或3个选自RX的取代基取代；每个RA2和RB2独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；或每个RA2和RB2一起连同与它们相连的单个或多个原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧，硫和氮的杂原子的4-12元杂环，该环可以是未被取代的或被1、2或3个选自RX的取代基取代；每个RC1、RC2、RD1和RD2独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；或每个“RC1和RD1”或“RC2和RD2”一起连同与它们相连的单个或多个碳原子共同构成一个含有0、1或2个独立选自氧，硫和氮的杂原子的3-12元杂环，该环可以是未被取代的或本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)所示的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.11.28 US 62/426,599;2017.09.19 US 62/560,1931.式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Q选自L选自-(CRC1RD1)t-和-(CRC1RD1)tO(CRC1RD1)u-；X选自O和S；W选自芳基和杂芳基，其中芳基和杂环基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；R1、R2、R3、R4、R5、R11、R13、R14、R16、R17和R18独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、-CN、-NO2、-(CRC2RD2)tNRA2RB2、-(CRC2RD2)tORA2、-(CRC2RD2)tS(O)rRA2、-(CRC2RD2)tS(O)2ORA2、-(CRC2RD2)tOS(O)2RA2、-(CRC2RD2)tP(O)RA2RB2、-(CRC2RD2)tP(O)(ORA2)(ORB2)、-(CRC2RD2)tC(O)RA2、-(CRC2RD2)tC(O)ORA2、-(CRC2RD2)tOC(O)RA2、-(CRC2RD2)tC(O)NRA2RB2、-(CRC2RD2)tNRA2C(O)RB2、-(CRC2RD2)tOC(O)NRA2RB2、-(CRC2RD2)tNRA2C(O)ORB2、-(CRC2RD2)tNRA2C(O)NRA2RB2、-(CRC2RD2)tNRA2C(S)NRA2RB2、-(CRC2RD2)tS(O)rNRA2RB2、-(CRC2RD2)tNRA2S(O)rRB2、-(CRC2RD2)tNRA2S(O)2NRA2RB2、-(CRC2RD2)tS(O)(＝NRE2)RB2、-(CRC2RD2)tN＝S(O)RA2RB2、-(CRC2RD2)tNRA2S(O)(＝NRE2)RB2、-(CRC2RD2)tS(O)(＝NRE2)NRA2RB2、-(CRC2RD2)tNRA2S(O)(＝NRE2)NRA2RB2、-(CRC2RD2)tC(＝NRE2)RA2、-(CRC2RD2)tC(＝N-ORB2)RA2、-(CRC2RD2)tC(＝NRE2)NRA2RB2、-(CRC2RD2)tNRA2C(＝NRE2)RB2、和-(CRC2RD2)tNRA2C(＝NRE2)NRA2RB2，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；R6、R7、R8、R9、R10、R12和R15独立选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；或R7和R8一起连同与它们相连的硫原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧，硫和氮的杂原子的4-12元杂环，该环可以是未被取代的或被1、2或3个选自RX的取代基取代；或R9和R10一起连同与它们相连的硫原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧，硫和氮的杂原子的4-12元杂环，该环可以是未被取代的或被1、2或3个选自RX的取代基取代；每个RA2和RB2独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；或每个RA2和RB2一起连同与它们相连的单个或多个原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧，硫和氮的杂原子的4-12元杂环，该环可以是未被取代的或被1、2或3个选自RX的取代基取代；每个RC1、RC2、RD1和RD2独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；或每个“RC1和RD1”或“RC2和RD2”一起连同与它们相连的单个或多个碳原子共同构成一个含有0、1或2个独立选自氧，硫和氮的杂原子的3-12元杂环，该环可以是未被取代的或被1，2或3个选自RX的取代基取代；每个RE2独立选自氢、C1-10烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、-S(O)rRa1、-S(O)rNRa1Rb1、-C(O)Ra1、-C(O)ORa1和-C(O)NRa1Rb1；每个RX独立选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、卤素、-CN、-NO2、-(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tORb1、-(CRc1Rd1)tS(O)rRb1、-(CRc1Rd1)tS(O)2ORb1、-(CRc1Rd1)tOS(O)2Rb1、-(CRc1Rd1)tP(O)Ra1Rb1、-(CRc1Rd1)tP(O)(ORa1)(ORb1)、-(CRc1Rd1)tC(O)Ra1、-(CRc1Rd1)tC(O)ORb1、-(CRc1Rd1)tOC(O)Rb1、-(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1、-(CRc1Rd1)tOC(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)ORb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(S)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tS(O)rNRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)rRb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)2NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tS(O)(＝NRe1)Rb1、-(CRc1Rd1)tN＝S(O)Ra1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(＝NRe1)Rb1、-(CRc1Rd1)tS(O)(＝NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(＝NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tC(＝NRe1)Ra1、-(CRc1Rd1)tC(＝N-ORb1)Ra1、-(CRc1Rd1)tC(＝NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(＝NRe1)Rb1和-(CRc1Rd1)tNRa1C(＝NRe1)NRa1Rb1，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RY的取代基取代；每个Ra1和每个Rb1独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基、其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RY的取代基取代；或每个Ra1和Rb1一起连同与它们相连的单个或多个原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧，硫和氮的杂原子的4-12元杂环，该环可以是未被取代的或被1，2或3个选自RY的取代基取代；每个Rc1和Rd1独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基、其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RY的取代基取代；或每个Rc1和Rd1一起连同与它们相连的单个或多个碳原子共同构成一个含有0、1或2个独立选自氧，硫和氮的杂原子的3-12元杂环，该环可以是未被取代的或被1、2或3个选自RY的取代基取代；每个Re1独立选自氢、C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、-S(O)rRa2、-S(O)rNRa2Rb2、-C(O)Ra2、-C(O)ORa2和-C(O)NRa2Rb2；每个RY独立地选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、卤素、-CN、-NO2、-(C...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈志方，谭锐，刘启洪，杨理君，李志福，谭浩瀚，刘洪彬，赵兴东，林敏，孙婧，王为波，
申请(专利权)人：上海复尚慧创医药研究有限公司，重庆复创医药研究有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31