杂化合物及其使用方法技术

本发明专利技术提供一类URAT1抑制剂、其药物组合物及其使用方法。物及其使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂化合物及其使用方法
[0001]本申请要求美国临时申请62/862,164的优先权，其全部内容通过引用整体并入本申请。
专利

[0002]本专利技术涉及可抑制尿酸盐阴离子转运体1(URAT1)活性的一类化合物或其药学可接受的盐，以及作为药物治疗痛风和降低尿酸水平。
[0003]专利技术背景
[0004]尿酸是内源性和膳食嘌呤代谢的最终代谢产物。尿酸主要经肾排泄。约三分之二的尿酸通过尿液排泄，余下经粪便排泄。尿酸在血液中作为抗氧化剂存在，但尿酸升高(高尿酸血症症状)可能引起痛风。尿酸生成过多、排泄不足或两者并存的情况都会导致高尿酸血症。
[0005]痛风是一种疼痛的、令人虚弱的进行性疾病，是由血尿酸水平异常升高导致。痛风通常伴随尿酸水平升高，尿酸在关节、肌腱和周围组织中结晶和沉淀。这引起关节周围组织和肾脏中致疼痛的针状尿酸结晶沉淀，从而导致炎症、变形结节形成、严重疼痛间歇发作和肾脏疾病。此外，近来研究表明，尿酸水平升高在其他重要疾病如慢性肾病、心血管疾病、糖尿病和高血压中也发挥重要作用。
[0006]降低血尿酸水平的药物可用于治疗痛风。这些药物包括：生成尿酸的酶抑制剂，例如黄嘌呤氧化酶抑制剂(例如别嘌呤醇、非布司他或硫嘌呤醇)；或嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制剂(例如ulodesine)；代谢尿酸的药物，如尿酸氧化酶，也称尿酸酶(例如pegloticase)；增加尿液中尿酸排泄的药物(促尿酸排泄药)。促尿酸排泄药包括抑制肾脏中将尿酸重吸收入血的转运体的药物，例如苯碘达隆、依溴二酮、丙磺舒和苯磺唑酮，和URAT1抑制剂(例如lesinuard)。
[0007]尿酸盐阴离子转运体1(URAT1)是有机阴离子转运体，主要存在于肾脏中，也称为溶质携带物家族22成员12，由SLC22A12基因编码。人类基因分析证实SLC22A12基因多态性与血尿酸水平直接相关。运用爪蟾卵表达系统证实了URAT1介导的尿酸吸收。尿酸转运体，如URAT1的抑制剂，可以阻断肾小管近端尿酸重吸收，增加尿酸的肾排泄，从而预防和治疗痛风。
[0008]因此，具有URAT1抑制活性的化合物可作为专用于URAT1表达和/或活性失调的患者的治疗方法。虽然URAT1抑制剂在文献中已有报道，如WO 2009070740和WO 2011159839，许多效价底、半衰期较短或者有毒性。因此，对新型URAT1抑制剂的需求仍很迫切，其在治疗高尿酸血症和痛风等疾病中，其在疗效、稳定性、选择性、安全性、药代动力学和药效学特征至少有一方面具有优势。基于此，本专利技术提供了一类新的URAT1抑制剂。

技术实现思路

[0009]本专利技术涉及一类新型化合物、其药学可接受的盐及其药学组合物，以及作为药物的应用。
[0010]在一个方面，本专利技术提供式(I)所示的化合物：
[0011][0012]或其药学上可接受的盐，其中，
[0013]W选自芳基和杂芳基，其中每个芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个独立选自R
X
的取代基取代；
[0014]L选自
‑
(CR
C0
R
D0
)
u
C(O)(CR
C0
R
D0
)
t
‑
、
‑
(CR
C0
R
D0
)
u
C(O)NR
A0
(CR
C0
R
D0
)
t
‑
、
‑
(CR
C0
R
D0
)
u
S(O)
r
(CR
C0
R
D0
)
t
‑
和
‑
(CR
C0
R
D0
)
u
S(O)
r
NR
A0
(CR
C0
R
D0
)
t
‑
；
[0015]X1选自CR
C1
R
D1
、NR
A1
、O和S(O)
r
；
[0016]X2和X3独立选自
‑
(CR
C1
R
D1
)
u
‑
、
‑
(CR
C1
R
D1
)
u
O(CR
C1
R
D1
)
t
‑
、
‑
(CR
C1
R
D1
)
u
NR
A1
(CR
C1
R
D1
)
t
‑
、
‑
(CR
C1
R
D1
)
u
S(CR
C1
R
D1
)
t
‑
、
‑
(CR
C1
R
D1
)
u
C(O)(CR
C1
R
D1
)
t
‑
和
‑
(CR
C1
R
D1
)
u
S(O)
r
(CR
C1
R
D1
)
t
‑
；
[0017]Y1、Y2和Y3独立选自N、NR1、CR2、O和S(O)
r
；
[0018]R1选自氢、氘、C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、杂环基、杂环基
‑
C1‑4烷基、芳基、芳基
‑
C1‑4烷基、杂芳基和杂芳基
‑
C1‑4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自R
X1
的取代基取代；
[0019]R2选自氢、氘、卤素、C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、杂环基、杂环基
‑
C1‑4烷基、芳基、芳基
‑
C1‑4烷基、杂芳基、杂芳基
‑
C1‑4烷基、CN、NO2、
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)所示的化合物：或其药学上可接受的盐，其中，W选自芳基和杂芳基，其中每个芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个独立选自R
X
的取代基取代；L选自
‑
(CR
C0
R
D0
)
u
C(O)(CR
C0
R
D0
)
t
‑
、
‑
(CR
C0
R
D0
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u
C(O)NR
A0
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R
D0
)
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‑
、
‑
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R
D0
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t
‑
和
‑
(CR
C0
R
D0
)
u
S(O)
r
NR
A0
(CR
C0
R
D0
)
t
‑
；X1选自CR
C1
R
D1
、NR
A1
、O和S(O)
r
；X2和X3独立选自
‑
(CR
C1
R
D1
)
u
‑
、
‑
(CR
C1
R
D1
)
u
O(CR
C1
R
D1
)
t
‑
、
‑
(CR
C1
R
D1
)
u
NR
A1
(CR
C1
R
D1
)
t
‑
、
‑
(CR
C1
R
D1
)
u
S(CR
C1
R
D1
)
t
‑
、
‑
(CR
C1
R
D1
)
u
C(O)(CR
C1
R
D1
)
t
‑
和
‑
(CR
C1
R
D1
)
u
S(O)
r
(CR
C1
R
D1
)
t
‑
；Y1、Y2和Y3独立选自N、NR1、CR2、O和S(O)
r
；R1选自氢、氘、C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、杂环基、杂环基
‑
C1‑4烷基、芳基、芳基
‑
C1‑4烷基、杂芳基和杂芳基
‑
C1‑4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自R
X1
的取代基取代；R2选自氢、氘、卤素、C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、杂环基、杂环基
‑
C1‑4烷基、芳基、芳基
‑
C1‑4烷基、杂芳基、杂芳基
‑
C1‑4烷基、CN、NO2、
‑
NR
A2
R
B2
、
‑
OR
A2
、
‑
C(O)R
A2
、
‑
C(＝NR
E2
)R
A2
、
‑
C(＝N
‑
OR
B2
)R
A2
、
‑
C(O)OR
A2
、
‑
OC(O)R
A2
、
‑
C(O)NR
A2
R
B2
、
‑
NR
A2
C(O)R
B2
、
‑
C(＝NR
E2
)NR
A2
R
B2
、
‑
NR
A2
C(＝NR
E2
)R
B2
、
‑
OC(O)NR
A2
R
B2
、
‑
NR
A2
C(O)OR
B2
、
‑
NR
A2
C(O)NR
A2
R
B2
、
‑
NR
A2
C(S)NR
A2
R
B2
、
‑
NR
A2
C(＝NR
E2
)NR
A2
R
B2
、
‑
S(O)
r
R
A2
、
‑
S(O)(＝NR
E2
)R
B2
、
‑
N＝S(O)R
A2
R
B2
、
‑
S(O)2OR
A2
、
‑
OS(O)2R
A2
、
‑
NR
A2
S(O)
r
R
B2
、
‑
NR
A2
S(O)(＝NR
E2
)R
B2
、
‑
S(O)
r
NR
A2
R
B2
、
‑
S(O)(＝NR
E2
)NR
A2
R
B2
、
‑
NR
A2
S(O)2NR
A2
R
B2
、
‑
NR
A2
S(O)(＝NR
E2
)NR
A2
R
B2
、
‑
P(O)R
A2
R
B2
和
‑
P(O)(OR
A2
)(OR
B2
)，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自R
X2
的取代基取代；每个R
A0
独立选自氢、氘、C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、杂环基、杂环基
‑
C1‑4烷基、芳基、芳基
‑
C1‑4烷基、杂芳基和杂芳基
‑
C1‑4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自R
X0
的取代基取代；每个R
A1
独立选自氢、氘、C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、杂环基、杂环基
‑
C1‑4烷基、芳基、芳基
‑
C1‑4烷基、杂芳基和杂芳基
‑
C1‑4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自R
X1
的取代基取代；每个R
A2
和R
B2
独立选自氢、氘、C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、杂环基、杂环基
‑
C1‑4烷基、芳基、芳基
‑
C1‑4烷基、杂芳基和杂芳基
‑
C1‑4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自R
X2
的取代基取代；或“R
A2
和R
B2”一起连同与它们相连的单个或多个原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧，硫、氮和磷的杂原子的4
‑
12元杂环，该环可任选地被1、2或3个R
X2
基团取代；每个R
C0
和R
D0
独立选自氢、氘、卤素、C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、杂环基、杂环基
‑
C1‑4烷基、芳基、芳基
‑
C1‑4烷基、杂芳基和杂芳基
‑
C1‑4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自R
X0
的取代基取代；或每个“R
C0
和R
D0”一起连同与它们相连的单个或多个碳原子构成含有0、1或2个独立选自氧，硫和氮的杂原子的3
‑
12元环，该环可任选地被1、2或3个R
X0
基团取代；每个R
C1
和R
D1
独立选自氢、氘、卤素、C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、杂环基、杂环基
‑
C1‑4烷基、芳基、芳基
‑
C1‑4烷基、杂芳基和杂芳基
‑
C1‑4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自R
X1
的取代基取代；或每个“R
C1
和R
D1”一起连同与它们相连的单个或多个碳原子构成含有0、1或2个独立选自氧，硫和氮的杂原子的3
‑
12元环，该环可任选地被1、2或3个R
X1
基团取代；每个R
E2
独立选自氢、氘、C1‑
10
烷基、CN、NO2、
‑
OR
a1
、
‑
SR
a1
、
‑
S(O)
r
R
a1
、
‑
C(O)R
a1
、C(O)OR
a1
、
‑
C(O)NR
a1
R
b1
和
‑
S(O)
r
NR
a1
R
b1
，其中烷基是未被取代的或被至少一个独立选自R
X2
的取代基取代；每个R
X
、R
X0
、R
X1
、R
X2
独立选自氢、氘、C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、杂环基、杂环基
‑
C1‑4烷基、芳基、芳基
‑
C1‑4烷基、杂芳基、杂芳基
‑
C1‑4烷基、卤素、CN、
‑
NO2、
‑
(CR
c1
R
d1
)
t
NR
a1
R
b1
、
‑
(CR
c1
R
d1
)
t
OR
b1
、
‑
(CR
c1
R
d1
)
t
C(O)R
a1
、
‑
(CR
c1
R
d1
)
t
C(＝NR
e1
)R
a1
、
‑
(CR
c1
R
d1
)
t
C(＝N
‑
OR
b1
)R
a1
、
‑
(CR
c1
R
d1
)
t
C(O)OR
b1
、
‑
(CR
c1
R
d1
)
t
OC(O)R
b1
、
‑
(CR
c1
R
d1
)
t
C(O)NR
a1
R
b1
、
‑
(CR
c1
R
d1
)
t
NR
a1
C(O)R
b1
、
‑
(CR
c1
R
d1
)
t
C(＝NR
e1
)NR
a1
R
b1
、
‑
(CR
c1
R
d1
)
t
NR
a1
C(＝NR
e1
)R
b1
、
‑
(CR
c1
R
d1
)
t
OC(O)NR
a1
R
b1
、
‑
(CR
c1
R
d1
)
t
NR
a1
C(O)OR
b1
、
‑
(CR
c1
R
d1
)
t
NR
a1
C(O)NR
a1
R
b1
、
‑
(CR
c1
R
d1
)
t
NR
a1
C(S)NR
a1
R
b1
、
‑
(CR
c1
R
d1
)
t
NR
a1
C(＝NR
e1
)NR
a1
R
b1
、
‑
(CR
c1
R
d1
)
t
S(O)
r
R
b1
、
‑
(CR
c1
R
d1
)
t
S(O)(＝NR
e1
)R
b1
、
‑
(CR
c1
R
d1
)
t
N＝S(O)R
a1
R
b1
、
‑
(CR
c1
R
d1
)
t
S(O)2OR
b1
、
‑
(CR
c1
R
d1
)
t
OS(O)2R
b1
、
‑
(CR
c1
R
d1
)
t
NR
a1
S(O)
r
R
b1
、
‑
(CR
c1
R
d1
)
t
NR
a1
S(O)(＝NR
e1
)R
b1
、
‑
(CR
c1
R
d1
)
t
S(O)
r
NR
a1
R
b1
、
‑
(CR
c1
R
d1
)
t
S(O)(＝NR
e1
)NR
a1
R
b1
、
‑
(CR
c1
R
d1
)
t
NR
a1
S(O)2NR
a1
R
b1
、
‑
(CR
c1
R
d1
)
t
NR
a1
S(O)(＝NR
e1
)NR
a1
R
b1
、
‑
(CR
c1
R
d1
)
t
P(O)R
a1
R
b1
和
‑
(CR
c1
R
d1
)
t
P(O)(OR
a1
)(OR
b1
)，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自R
Y
的取代基取代；每个R
a1
和每个R
b1
独立选自氢、氘、C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、杂环基、杂环基
‑
C1‑4烷基、芳基、芳基
‑
C1‑4烷基、杂芳基和杂芳基
‑
C1‑4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自R
Y
的取代基取代；或R
a1
和R
b1
一起连同与它们相连的单个或多个原子构成含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫、氮和磷的杂原子的4
‑
12元杂环，该环可任选地被1、2或3个R
Y
基团取代；每个R
c1
和每个R
d1
独立选自氢、氘、卤素、C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C3‑
10
环烷基、
C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、杂环基、杂环基
‑
C1‑4烷基、芳基、芳基
‑
C1‑4烷基、杂芳基和杂芳基
‑
C1‑4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自R
Y
的取代基取代；或R
c1
和R
d1
一起连同与它们相连的单个或多个碳原子构成含有0、1或2个独立选自氧，硫和氮的杂原子的3
‑
12元环...

【专利技术属性】
技术研发人员：周祖文，徐华，容悦，陈岭，陈志方，谭锐，杨理君，王宪龙，谭浩瀚，刘滨，周程琳，高玉伟，姜立花，林舒，赵兴东，王为波，
申请(专利权)人：上海复尚慧创医药研究有限公司，
类型：发明
国别省市：