【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为BCL-2选择性凋亡诱导剂的化合物本申请要求美国临时申请62/443,660的优先权，其全部内容通过引用整体并入本申请。
本专利技术涉及一类可抑制抗凋亡Bcl-2家族蛋白的化合物或药学可接受的盐，以及作为药物治疗过度增殖性疾病，如癌症和炎症，以及免疫和自身免疫疾病。
技术介绍
过度增殖性疾病如癌症和炎症吸引着学术界为其提供有效治疗手段。并在这方面已做出努力，识别并靶向了在增殖性疾病中发挥作用的特定机制。蛋白-蛋白相互作用(Protein-ProteinInteractions,PPIs)调控多种生物过程，例如细胞增殖、生长、分化、信号转导和凋亡。PPIs的异常调控导致多种疾病。因此，PPIs是一类人类疾病治疗的重要新型分子靶标。B细胞淋巴瘤-2(B-celllymphoma-2)家族蛋白质对细胞凋亡的调控很重要，细胞凋亡对正常组织发育和细胞稳态维持十分关键。两条不同通路的激活将诱导凋亡。外部通路，由细胞表面死亡受体介导，内部通路涉及Bcl-2家族蛋白。Bcl-2家族蛋白包括抗凋亡蛋白，如Bcl-2、Bcl-XL和Mcl-1等，和促凋亡蛋白，如Bid、Bim、Bad、Bak和Bax等抗凋亡Bcl-2家族成员被发现在肿瘤细胞中出现上调，并与疾病分期和预后相关。因此，Bcl-2蛋白被作为潜在药物治疗靶点进行研究，这些靶点包括Bcl-2和Bcl-XL。Bcl-2蛋白表达可作为肿瘤如慢性淋巴性白血病(CLL)、前列腺癌和小细胞肺癌(SCLC)不良预后的独立指标。在另一些肿瘤，如结肠癌中，Bcl-XL的表达与疾病程度和分期相关，在肝细胞癌中，Bcl-XL的表达可作...
【技术保护点】
1.式(I)所示的化合物
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.01.07 US 62/443,6601.式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1选自-(CRC5RD5)u-、-(CRC5RD5)uO(CRC5RD5)t-、-(CRC5RD5)uNRA5(CRC5RD5)t-、-(CRC5RD5)uS(CRC5RD5)t-、-(CRC5RD5)uC(O)(CRC5RD5)t-、-(CRC5RD5)uC(＝NRE5)(CRC5RD5)t-、-(CRC5RD5)uC(S)(CRC5RD5)t-、-(CRC5RD5)uC(O)O(CRC5RD5)t-、-(CRC5RD5)uOC(O)(CRC5RD5)t-、-(CRC5RD5)uC(O)NRA5(CRC5RD5)t-、-(CRC5RD5)uNRA5C(O)(CRC5RD5)t-、-(CRC5RD5)uNRA5C(O)NRB5(CRC5RD5)t-、-(CRC5RD5)uC(＝NRE5)NRB5(CRC5RD5)t-、-(CRC5RD5)uNRB5C(＝NRE5)(CRC5RD5)t-、-(CRC5RD5)uNRA5C(＝NRE5)NRB5(CRC5RD5)t-、-(CRC5RD5)uC(S)NRA5(CRC5RD5)t-、-(CRC5RD5)uNRA5C(S)(CRC5RD5)t-、-(CRC5RD5)uNRA5C(S)NRB5(CRC5RD5)t-、-(CRC5RD5)uS(O)r(CRC5RD5)t-、-(CRC5RD5)uS(O)rNRA5(CRC5RD5)t-、-(CRC5RD5)uNRA5S(O)r(CRC5RD5)t-和-(CRC5RD5)uNRA5S(O)rNRB5(CRC5RD5)t-；L2选自-(CRC6RD6)u-、-(CRC6RD6)uO(CRC6RD6)t-、-(CRC6RD6)uNRA6(CRC6RD6)t-、-(CRC6RD6)uS(CRC6RD6)t-、-(CRC6RD6)uC(O)(CRC6RD6)t-、-(CRC6RD6)uC(＝NRE6)(CRC6RD6)t-、-(CRC6RD6)uC(S)(CRC6RD6)t-、-(CRC6RD6)uC(O)O(CRC6RD6)t-、-(CRC6RD6)uOC(O)(CRC6RD6)t-、-(CRC6RD6)uC(O)NRA6(CRC6RD6)t-、-(CRC6RD6)uNRA6C(O)(CRC6RD6)t-、-(CRC6RD6)uNRA6C(O)NRB6(CRC6RD6)t-、-(CRC6RD6)uC(＝NRE6)NRB6(CRC6RD6)t-、-(CRC6RD6)uNRB6C(＝NRE6)(CRC6RD6)t-、-(CRC6RD6)uNRA6C(＝NRE6)NRB6(CRC6RD6)t-、-(CRC6RD6)uC(S)NRA6(CRC6RD6)t-、-(CRC6RD6)uNRA6C(S)(CRC6RD6)t-、-(CRC6RD6)uNRA6C(S)NRB6(CRC6RD6)t-、-(CRC6RD6)uS(O)r(CRC6RD6)t-、-(CRC6RD6)uS(O)rNRA6(CRC6RD6)t-、-(CRC6RD6)uNRA6S(O)r(CRC6RD6)t-和-(CRC6RD6)uNRA1S(O)rNRB6(CRC6RD6)t-；L3选自-(CRC7RD7)u-、-(CRC7RD7)uO(CRC7RD7)t-、-(CRC7RD7)uNRA7(CRC7RD7)t-、-(CRC7RD7)uS(CRC7RD7)t-、-(CRC7RD7)uC(O)(CRC7RD7)t-、-(CRC7RD7)uC(＝NRE7)(CRC7RD7)t-、-(CRC7RD7)uC(S)(CRC7RD7)t-、-(CRC7RD7)uC(O)O(CRC7RD7)t-、-(CRC7RD7)uOC(O)(CRC7RD7)t-、-(CRC7RD7)uC(O)NRA7(CRC7RD7)t-、-(CRC7RD7)uNRA7C(O)(CRC7RD7)t-、-(CRC7RD7)uNRA7C(O)NRB7(CRC7RD7)t-、-(CRC7RD7)uC(＝NRE7)NRB7(CRC7RD7)t-、-(CRC7RD7)uNRB7C(＝NRE7)(CRC7RD7)t-、-(CRC7RD7)uNRA7C(＝NRE7)NRB7(CRC7RD7)t-、-(CRC7RD7)uC(S)NRA7(CRC7RD7)t-、-(CRC7RD7)uNRA7C(S)(CRC7RD7)t-、-(CRC7RD7)uNRA7C(S)NRB7(CRC7RD7)t-、-(CRC7RD7)uS(O)r(CRC7RD7)t-、-(CRC7RD7)uS(O)rNRA7(CRC7RD7)t-、-(CRC7RD7)uNRA7S(O)r(CRC7RD7)t-和-(CRC7RD7)uNRA7S(O)rNRB7(CRC7RD7)t-；W选自NRE9和O；X1和X2独立选自C和N；Y1、Y2和Y3独立选自C和N；Z选自C和N；Q1和Q2独立选自芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；当W是O，Q3是杂环基，所述杂环基含有作为环成员的–(O＝)S(＝NRE8)-、-(RE8N＝)S(＝NRE8’)-或-P(O)(RA8)-部分，其中杂环基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；或Q3是杂环基或环烷基，其中杂环基或环烷基被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自-(CRC8RD8)tN＝S(＝O)RA8RB8、-(CRC8RD8)tN＝S(＝NRE8)RA8RB8、-C(O)N＝S(＝O)RA8RB8、-(CRC8RD8)t(RE8N＝)S(＝O)RA8、-N(RA8)(RE8N＝)S(＝O)RB8、-(CRC8RD8)tN(RA8)(RE8N＝)S(＝O)RB8、-(RE8N＝)S(＝O)NRA8RB8、-P(O)RA8RB8、-P(O)(ORA8)(ORB8)、-(CRC8RD8)tP(O)RA8RB8和-(CRC8RD8)tP(O)(ORA8)(ORB8)的取代基取代；当W是NRE9，Q3选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、-CN、-NO2、-NRA8RB8、-ORA8、-S(O)rRA8、-S(O)2ORA8、-OS(O)2RA8、-P(O)RA8RB8、-P(O)(ORA8)(ORB8)、-C(O)RA8、-C(O)ORA8、-OC(O)RA8、-C(O)NRA8RB8、-NRA8C(O)RB8、-OC(O)NRA8RB8、-NRA8C(O)ORB8、-NRA8C(O)NRA8RB8、-NRA8C(S)NRA8RB8、-S(O)rNRA8RB8、-NRA8S(O)rRB8、-NRA8S(O)2NRA8RB8、-S(O)(＝NRE8)RB8、-N＝S(O)RA8RB8、-NRA8S(O)(＝NRE8)RB8、-S(O)(＝NRE8)NRA8RB8、-NRA8S(O)(＝NRE8)NRA8RB8、-C(＝NRE8)RA8、-C(＝N-ORB8)RA8、-C(＝NRE8)NRA8RB8、-NRA8C(＝NRE8)RB8和-NRA8C(＝NRE8)NRA8RB8，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；每个R1独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、-CN、-NO2、-NRA1RB1、-ORA1、-S(O)rRA1、-S(O)2ORA1、-OS(O)2RA1、-P(O)RA1RB1、-P(O)(ORA1)(ORB1)、-C(O)RA1、-C(O)ORA1、-OC(O)RA1、-C(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)RB1、-OC(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)ORB1、-NRA1C(O)NRA1RB1、-NRA1C(S)NRA1RB1、-S(O)rNRA1RB1、-NRA1S(O)rRB1、-NRA1S(O)2NRA1RB1、-S(O)(＝NRE1)RB1、-N＝S(O)RA1RB1、-NRA1S(O)(＝NRE1)RB1、-S(O)(＝NRE1)NRA1RB1、-NRA1S(O)(＝NRE1)NRA1RB1、-C(＝NRE1)RA1、-C(＝N-ORB1)RA1、-C(＝NRE1)NRA1RB1、-NRA1C(＝NRE1)RB1和-NRA1C(＝NRE1)NRA1RB1，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；每个R2独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、-CN、-NO2、-NRA2RB2、-ORA2、-S(O)rRA2、-S(O)2ORA2、-OS(O)2RA2、-P(O)RA2RB2、-P(O)(ORA2)(ORB2)、-C(O)RA2、-C(O)ORA2、-OC(O)RA2、-C(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)RB2、-OC(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)ORB2、-NRA2C(O)NRA2RB2、-NRA2C(S)NRA2RB2、-S(O)rNRA2RB2、-NRA2S(O)rRB2、-NRA2S(O)2NRA2RB2、-S(O)(＝NRE2)RB2、-N＝S(O)RA2RB2、-NRA2S(O)(＝NRE2)RB2、-S(O)(＝NRE2)NRA2RB2、-NRA2S(O)(＝NRE2)NRA2RB2、-C(＝NRE2)RA2、-C(＝N-ORB2)RA2、-C(＝NRE2)NRA2RB2、-NRA2C(＝NRE2)RB2和-NRA2C(＝NRE2)NRA2RB2，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；每个R3独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、-CN、-NO2、-NRA3RB3、-ORA3、-S(O)rRA3、-S(O)2ORA3、-OS(O)2RA3、-P(O)RA3RB3、-P(O)(ORA3)(ORB3)、-C(O)RA3、-C(O)ORA3、-OC(O)RA3、-C(O)NRA3RB3、-NRA3C(O)RB3、-OC(O)NRA3RB3、-NRA3C(O)ORB3、-NRA3C(O)NRA3RB3、-NRA3C(S)NRA3RB3、-S(O)rNRA3RB3、-NRA3S(O)rRB3、-NRA3S(O)2NRA3RB3、-S(O)(＝NRE3)RB3、-N＝S(O)RA3RB3、-NRA3S(O)(＝NRE3)RB3、-S(O)(＝NRE3)NRA3RB3、-NRA3S(O)(＝NRE3)NRA3RB3、-C(＝NRE3)RA3、-C(＝N-ORB3)RA3、-C(＝NRE3)NRA3RB3、-NRA3C(＝NRE3)RB3和-NRA3C(＝NRE3)NRA3RB3，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；每个R4a和R4b独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、-CN、-NO2、-NRA4RB4、-ORA4、-S(O)rRA4、-S(O)2ORA4、-OS(O)2RA4、-P(O)RA4RB4、-P(O)(ORA4)(ORB4)、-C(O)RA4、-C(O)ORA4、-OC(O)RA4、-C(O)NRA4RB4、-NRA4C(O)RB4、-OC(O)NRA4RB4、-NRA4C(O)ORB4、-NRA4C(O)NRA4RB4、-NRA4C(S)NRA4RB4、-S(O)rNRA4RB4、-NRA4S(O)rRB4、-NRA4S(O)2NRA4RB4、-S(O)(＝NRE4)RB4、-N＝S(O)RA4RB4、-NRA4S(O)(＝NRE4)RB4、-S(O)(＝NRE4)NRA4RB4、-NRA4S(O)(＝NRE4)NRA4RB4、-C(＝NRE4)RA4、-C(＝N-ORB4)RA4、-C(＝NRE4)NRA4RB4、-NRA4C(＝NRE4)RB4和-NRA4C(＝NRE4)NRA4RB4，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；或每个R4a和R4b一起连同与它们相连的多个碳原子构成含有0、1或2个独立选自氧，硫，氮和磷的杂原子的3-7元环，该环可任选地被1、2或3个RX基团取代；每个RA1、RA2、RA3、RA4、RA5、RA6、RA7、RA8、RB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RB6、RB7和RB8独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；或每个“RA1和RB1”、“RA2和RB2”、“RA3和RB3、“RA4和RB4、“RA5和RB5”、“RA6和RB6”、“RA7和RB7”和“RA8和RB8”一起连同与它们相连的单个或多个原子构成含有0、1或2个额外的独立选自氧，硫，氮和磷的杂原子的4-12元杂环，该环可任选地被1...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵兴东，周祖文，何成喜，李志福，容悦，谭锐，张华杰，刘洪彬，张卫鹏，谭浩瀚，陈志方，姜立花，刘研新，林敏，孙婧，王为波，
申请(专利权)人：上海复尚慧创医药研究有限公司，重庆复创医药研究有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31
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