一类蛋白激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术提供一CDK4/6抑制剂、其药物组合物及其使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一类蛋白激酶抑制剂本申请要求美国临时申请62/333,165的优先权，其全部内容通过引用整体并入本申请。
本专利技术涉及一类可抑制CDK4/6激酶活性的化合物或其药学可接受的盐，以及作为药物治疗过度增殖性疾病，如癌症和炎症。
技术介绍
过度增殖性疾病如癌症和炎症吸引着学术界为其提供有效治疗手段。并在这方面已做出努力，识别并靶向了在增殖性疾病中发挥作用的特定机制。肿瘤的发展与细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependentkinase，CDK)及其调控蛋白的基因变异和调控异常密切相关，表明CDK抑制剂可能是有效的抗癌疗法。CDK是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其是细胞周期和细胞增殖的原动力。CDK调节哺乳动物细胞周期的启动、进展和完成，并且对细胞生长很关键。大部分已知的CDK，包括CDK1至CDK9，都直接或间接参与细胞周期进展过程。直接参与细胞周期进展的CDK，如CDK1-4和CDK6，可分为G1、S或G2M期酶。异常增殖是癌症细胞的特征，CDK功能异常在许多实体瘤中高频发生。CDK及其相关蛋白在增殖细胞中协调和驱动细胞周期的作用十分关键。因此，靶向多个CDKs或特定CDKs治疗增生异常疾病，如癌症的疗法具有极大潜力。CDK抑制剂也可被用于治疗如病毒感染，自身免疫性疾病和神经退行性疾病等其他疾病。CDK靶向疗法也可与其他治疗药物联合使用用于上述疾病的治疗。因此，具有CDK抑制活性的化合物对癌症的预防和治疗具有重要意义。虽然CDK4/6抑制剂在文献中已有报道，如WO2010020675和WO2012064805，许多半衰期较短或者有毒性。因此，对于治疗过度增殖性疾病的新型CDK4/6抑制剂的需求将越来越迫切，其在疗效、稳定性、选择性、安全性、药效学特征和药代动力学特征至少有一方面具有优势。本专利技术涉及一类新型CDK4/6抑制剂。
技术实现思路
本专利技术涉及一类新型6-5元稠合环衍生物及其药物组合物，以及作为药物的应用。在一个方面，本专利技术提供式(I)所示的化合物：或其药学上可接受的盐，其中，X是C或N；Y是CR11、O、S或NR12；6-5元稠合环A-B选自Q选自芳基和杂芳基；R1选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6a的取代基取代，其中芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6b的取代基取代；R2选自氢、卤素、羟基、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6a的取代基取代，每个芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6b的取代基取代；R3和R4独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、和C3-10环烷基；其中烷基、烯基、炔基和环烷基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6a；或R3和R4一起连同与它们相连的氮原子构成含有1、2或3个独立选自氧、硫和氮的杂原子的4-12元环，该环是未被取代的或被1或2个R6a基团取代；附带条件当R3和R4都是氢时，R2不是芳基或杂芳基；每个R5独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、-OR8、-NR7S(O)rR8、-NO2、卤素、-S(O)rR7、-SR8、-S(O)2OR7、-OS(O)2R8、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-O(CR9R10)tNR7R8、-C(O)R7、-CO2R8、-CO2(CR9R10)tCONR7R8、-OC(O)R7、-CN、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)OR8、-NR7C(O)NR7R8、-CR7(N-OR8)、-CHF2、-CF3、-OCHF2和-OCF3；其中C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基和C3-10环烷基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6a的取代基取代；每个R6a独立选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、-OR8、-NR7S(O)rR8、-NO2、-卤素、-S(O)rR7、-SR8、-S(O)2OR7、-OS(O)2R8、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-(CR9R10)tOR8、-(CR9R10)tNR7R8、-(CR9R10)tSR8、-(CR9R10)tS(O)rR8、-(CR9R10)tCO2R8、-(CR9R10)tCONR7R8、-(CR9R10)tNR7CO2R8、-(CR9R10)tOCONR7R8、-(CR9R10)tNR7CONR7R8、-(CR9R10)tNR7SO2NR7R8、-O(CR9R10)tNR7R8、-C(O)R7、-C(O)(CR9R10)tOR8、-C(O)(CR9R10)tNR7R8、-C(O)(CR9R10)tSR8、-C(O)(CR9R10)tS(O)rR8、-CO2R8、-CO2(CR9R10)tCONR7R8、-OC(O)R7、-CN、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)OR8、-NR7C(O)NR7R8、-CR7(N-OR8)、-CHF2、-CF3、-OCHF2和-OCF3；每个R6b独立选自R6a、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基；每个R7和R8独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基；其中烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6a的取代基取代，芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6b的取代基取代；或R7和R8一起连同与它们相连的单个或多个原子构成含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫和氮的杂原子的4-12元杂环，该环是未被取代的或被1或2个R6b基团取代；每个R9和R10独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基；或R9和R10一起连同与它们相连的单个或多个碳原子构成含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫和氮的杂原子的3-7元环，该环是未被取代的或被1或2个R6a基团取代；R11选自氢、C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、-OR7、-NR7S(O)rR8、-S(O)rR7、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(II)所示的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.07 US 62/333,1651.式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Q是杂芳基；R1是杂环基，其被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；R2是C3-10环烷基；R3选自氢、C1-6烷基和C3-10环烷基；R4选自氢、C1-6烷基和C3-10环烷基；R5独立选自氢和卤素；每个RX独立选自杂环基，其是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RY的取代基取代；每个RY独立选自卤素、OH、CN、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基烷基、C3-10环烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷硫基、C1-6烷氨基、C3-10环烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基；m选自0、1、2和3。2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是吡啶基。3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是4.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自哌嗪基和哌啶基，其独立地被至少一个独立选自RX的取代基取代。5.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个RX独立选自哌嗪基、哌啶基和吗啉基，其是未被取代的或被至少一个独立选自RY的取代基取代。6.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个RY独立选自C1-6烷基。7.权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中RY选自甲基和乙基。8.权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自环戊基和环己基。9.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是环戊基。10.权利要求1-9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4独立地是氢或C1-6烷基。11.权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4独立地是甲基。12.权利要求1-11中任一项的...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵兴东，李同双，陈志方，谭锐，陈岭，王宪龙，杨理君，周祖文，刘研新，林敏，孙婧，王为波，
申请(专利权)人：上海复尚慧创医药研究有限公司，重庆复创医药研究有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31