一种噻吩并嘧啶酮类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种噻吩并嘧啶酮类化合物或其药学上可接受的盐、及其制备方法和应用，本发明专利技术的噻吩并嘧啶酮类化合物或其药学上可接受的盐，具有新型的化学结构，经体外和体内实验验证，对DPP‑Ⅳ具有非常好的选择性抑制作用，在有效抑制DPP‑Ⅳ活性的同时，对DPP‑VIII和DPP‑IX的活性几乎没有影响，同时钾离子通道抑制率较低，可预见本发明专利技术化合物开发成药后毒性会比较低。本发明专利技术的噻吩并嘧啶酮类化合物与上市的每周口服一次药物曲格列汀相比有相当或有更高的生物利用效率，可预见本发明专利技术化合物开发后有望达到较长时间口服一次的治疗效果，大大提高患者的便利性和依从性。并且制备方法简单，原料易得，适合工业化大规模生产。

A thiophenopyrimidine compound or pharmaceutically acceptable salt thereof, its preparation method and Application

The present invention provides a thiophenopyrimidine compound or its pharmaceutically acceptable salt, its preparation method and application. The thiophenopyrimidine compound or its pharmaceutically acceptable salt of the present invention has a new chemical structure. It has been verified by in vitro and in vivo experiments that it has a very good selective inhibitory effect on DPP_IV and can effectively inhibit the activity of DPP_IV at the same time. It has little effect on the activity of DPP_VIII and DPP_IX, and the inhibition rate of potassium channel is low. It can be predicted that the toxicity of the compound developed by the invention will be relatively low. The thiophenopyrimidine ketone compounds of the invention have considerable or higher bio-utilization efficiency compared with the listed once-a-week oral drug traglitine. It can be predicted that the compound of the invention can achieve a long-term oral treatment effect after development, and greatly improve the convenience and compliance of patients. The preparation method is simple and the raw materials are easy to obtain, which is suitable for large-scale industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种噻吩并嘧啶酮类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
本专利技术属于医药
，涉及一种噻吩并嘧啶酮类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
糖尿病是由于胰岛素的绝对或相对不足造成血糖升高，从而引发严重的并发症，最终导致病人的致残或致死。临床上将糖尿病分为1型与2型。1型糖尿病是由于胰岛β-细胞被破坏，缺乏胰岛素分泌，从而引发血糖升高，这类患者只能依赖于外源性胰岛素；II型糖尿病是由于胰岛素分泌相对不足或胰岛素作用环节不健全引发高血糖，它的发病率约占所有糖尿病患者人数的90％以上。目前的药物研究主要是针对于2型糖尿病(T2DM)展开的。促进胰岛β-细胞分泌胰岛素是治疗T2DM的主要手段，但传统降糖药物胰岛素增敏剂(如双胍类，噻唑烷二酮类等)和胰岛素促分泌剂(如磺酰脲类和非磺酰类药物)等在治疗的同时，往往导致低血糖、增加体重、引发心血管的病态反应和β-细胞死亡等副作用。因此，如何减少并发症和不良副作用，已是治疗T2DM的主要方向。胰高血糖素样肽酶-1(GLP-1)是一种内源性的激素，随着餐后血糖的升高，由小肠中的L细胞分泌产生，进而刺激胰岛素的分泌。因此，GLP-1的分泌与血糖的摄入量密切相关。基于GLP-1的治疗方案可以有效地控制血糖而不增加体重，不会产生低血糖等不良反应。GLP-1作为二肽基肽酶-IV(DPP-IV)的底物，半衰期很短，分泌后1-2分钟之内就会被DPP-IV迅速剪切失活。研究显示，DPP-IV对底物的剪切部位恒定，均为其N端倒数第二位的脯氨酸或丙氨酸。如果抑制DPP-IV的活性，就会间接的提高体内GLP-1的含量，从而引起体内一系列的生理，刺激胰岛素的分泌，达到治疗T2DM的目的。DPP-IV抑制剂作为一种新的口服抗糖尿病药物，能够阻止肠降血糖素激素的快速降解，提高餐后GLP-1的水平，毒副作用小，药效明显，无论是单独给药还是联合用药，发生低血糖的风险很小，至今为止是比较安全有效的药物，已经成为治疗T2DM的一个新选择。目前，DPP-IV抑制剂的研究已取得较大的突破，上市的药物有默克公司的Sitagliptin、诺华公司的Vildagliptin、百时美施贵宝公司的Saxagliptin、武田公司的Alogliptin和勃林格殷格翰公司的Linagliptin等，同时还有数十个品种处于临床研究阶段。2015年3月，武田公司的Trelagliptin获准在日本上市，它是一个长效DPP-IV抑制剂，每周口服一次，而市场上同类DPP-4抑制剂需要每天口服一次。同时，默克公司也正在开发一款长效DPP-4抑制剂Omarigliptin，试验显示每周口服一次，目前该药物临床试验已获得成功，并已在日本申请上市批准。长效DPP-IV抑制剂的用药优势无疑将为糖尿病患者提供了更为方便的治疗选择，有望大幅改善患者的便利性和依从性，将成为DPP-IV抑制剂研究的新方向。CN102311448A公开了一种噻吩并嘧啶酮类DPP-IV抑制剂，其具有如下通式I的结构：通式I，该专利技术所述抑制剂体内半衰期不长，对DPP-IV的抑制作用无法保持长时间持续发挥作用，需频繁用药，使用依赖性可能不好，血糖波动也可能较大，控制效果不佳。因此，在本领域，期望开发出更多能够长时间控制血糖的有效药物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种噻吩并嘧啶酮类化合物及其制备方法和应用，该类化合物是一种有效的DPP-IV抑制剂，能够有效降低血糖，同时不引起体重增加和低血糖等风险，且能达到长时间控制血糖的治疗效果。为达此目的，本专利技术采用以下技术方案：一方面，本专利技术提供一种噻吩并嘧啶酮类化合物或其药学上可接受的盐，所述噻吩并嘧啶酮类化合物具有式I所示的结构：其中，R1和R2分别独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、C1～C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3～C7环烃基、4～7元杂环基、C1～C4烷基酰基、C3～C7环胺基酰基、5～7元杂环胺酰基、芳基、苄基、芳基酰基、芳基酰基亚甲基、5～7元杂芳基、5～7元杂芳基亚甲基、5～7元杂芳基酰基、5～7元杂芳基酰基亚甲基；R3和R4分别独立地选自氢、C1～C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3～C7环烃基、4～7元杂环基、C1～C4烷基酰基、C1～C4烷基磺酰基、C1～C4烷基酰基亚甲基、芳基、苄基、芳基酰基、芳基磺酰基、芳基酰基亚甲基、5～7元杂芳基、5～7元杂芳甲基、5～7元杂芳酰基、5～7元杂芳磺酰基或5～7元杂芳酰基亚甲基。优选地，所述噻吩并嘧啶酮类化合物具有式II所示的结构：其中，R1和R2具有如上限定的范围。在本专利技术中，R1～R4中所述杂环基和所述杂芳基含1～3个(例如1个、2个或3个)选自氧、硫和氮中的杂原子。优选地，R1～R4中所述C1～C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C1～C4烷基酰基、5～7元杂环胺酰基的碳上的氢被一个或多个R11所取代；所述R11选自卤素、羰基、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、C1～C3烷磺基或C1～C3烷氧基。优选地，R1～R4中所述C3～C7环烃基、4～7元杂环基的碳上的氢、C3～C7环胺基酰基、芳基、苄基、芳基酰基、芳基酰基亚甲基、5～7元杂芳基、5～7元杂芳基亚甲基、5～7元杂芳基酰基、5～7元杂芳基酰基亚甲基被一个或多个R12所取代；所述R12选自卤素、羰基、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、C1～C6烷基、C1～C3烷磺基或C1～C3烷氧基。优选地，R1～R4中所述4～7元杂环基的氮上的氢、5～7元杂环胺酰基的氮上的氢被一个或多个R13所取代；所述R13选自C1～C6烷基、C1～C6烷酰基或C1～C3烷磺基。优选地，R1选自氢、卤素、芳基、5～7元杂芳基；优选地，R2选自氢、卤素、芳基或5～7元杂芳基；优选地，所述芳基为所述5～7元杂芳基为如下基团中的任意一种：其中，*指取代基连接位点，R5和R6分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、C1～C6烷磺基、氰基、C1～C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C1～C6直链或支链的饱和或不饱和烷烃氧基、C1～C6直链或支链的饱和或不饱和烷烃氧甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CBr2H(二溴代甲基)、-CCl2H(二氯代甲基)、-CF2H(二氟代甲基)、C1～C4酰基、芳基、C5～C7杂芳基。优选地，所述噻吩并嘧啶酮类化合物为以下化合物中的任意一种或至少两种的组合：本专利技术包括式I-II化合物的游离形式，也包括其药学上可接受的盐的形式存在。优选地，所述噻吩并嘧啶酮类化合物的药学上可接受的盐为噻吩并嘧啶酮类化合物的酸加成盐或碱加成盐。当本专利技术化合物具备游离碱的形式时，使化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机或有机酸反应，可以制备本专利技术化合物的酸加成盐。优选地，所述噻吩并嘧啶酮类化合物的酸加成盐包括但不限于：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐和水杨酸盐、丙二酸盐、己二酸盐、己酸盐、精氨酸盐、富马酸盐、烟酸盐、邻苯二甲酸盐或草酸盐中的任意一种或至少两种的组合。当本专利技术噻吩并嘧啶酮类化合物具备游离酸的形式时，使其游离酸形式与药学上可接受的无机或有机碱反应可以制备本专利技术化合物的碱加成盐。优选地，所述噻吩本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种噻吩并嘧啶酮类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述噻吩并嘧啶酮类化合物具有式I所示的结构：

【技术特征摘要】
1.一种噻吩并嘧啶酮类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述噻吩并嘧啶酮类化合物具有式I所示的结构：其中，R1和R2分别独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、C1～C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3～C7环烃基、4～7元杂环基、C1～C4烷基酰基、C3～C7环胺基酰基、5～7元杂环胺酰基、芳基、苄基、芳基酰基、芳基酰基亚甲基、5～7元杂芳基、5～7元杂芳基亚甲基、5～7元杂芳基酰基、5～7元杂芳基酰基亚甲基；R3和R4分别独立地选自氢、C1～C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3～C7环烃基、4～7元杂环基、C1～C4烷基酰基、C1～C4烷基磺酰基、C1～C4烷基酰基亚甲基、芳基、苄基、芳基酰基、芳基磺酰基、芳基酰基亚甲基、5～7元杂芳基、5～7元杂芳甲基、5～7元杂芳酰基、5～7元杂芳磺酰基或5～7元杂芳酰基亚甲基。2.根据权利要求1所述的噻吩并嘧啶酮类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述噻吩并嘧啶酮类化合物具有式II所示的结构：其中，R1和R2具有如权利要求1中限定的范围。3.根据权利要求1或2所述的噻吩并嘧啶酮类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1～R4中所述C1～C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C1～C4烷基酰基、5～7元杂环胺酰基的碳上的氢被一个或多个R11所取代；所述R11选自卤素、羰基、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、C1～C3烷磺基或C1～C3烷氧基；优选地，R1～R4中所述C3～C7环烃基、4～7元杂环基的碳上的氢、C3～C7环胺基酰基、芳基、苄基、芳基酰基、芳基酰基亚甲基、5～7元杂芳基、5～7元杂芳基亚甲基、5～7元杂芳基酰基、5～7元杂芳基酰基亚甲基被一个或多个R12所取代；所述R12选自卤素、羰基、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、C1～C6烷基、C1～C3烷磺基或C1～C3烷氧基；优选地，R1～R4中所述4～7元杂环基的氮上的氢、5～7元杂环胺酰基的氮上的氢被一个或多个R13所取代；所述R13选自C1～C6烷基、C1～C6烷酰基或C1～C3烷磺基。4.根据权利要求1-3中任一项所述的噻吩并嘧啶酮类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自氢、卤素、芳基、5～7元杂芳基；优选地，R2选自氢、卤素、芳基或5～7元杂芳基；优选地，所述芳基为所述5～7元杂芳基...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾少高，胡文辉，张桂成，曾丽丽，
申请(专利权)人：中国科学院广州生物医药与健康研究院，
类型：发明
国别省市：广东,44