一种蛋白激酶抑制剂及其制备方法和医药用途技术

本发明专利技术提供了一种结构式I的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，氘代化合物，前药或其混合物形式，或结构式I的化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，氘代化合物，前药或其混合物的药学上可以接受的盐或溶剂化物，其中R

【技术实现步骤摘要】
一种蛋白激酶抑制剂及其制备方法和医药用途
本专利技术属于医药领域，具体涉及一系列具有蛋白激酶抑制作用的取代2-(吡啶-2-基)氨基嘧啶类化合物及其制备方法和医药用途。
技术介绍
细胞周期是细胞生命活动的重要部分，在正常的细胞生长过程中，细胞周期进程的实现有赖于各级调控因子对细胞周期精确而严密的调控。这些调控因子的核心是细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶(CyclinDependentKinase,CDK)及其正、负性调控因子———细胞周期蛋白(Cyclin)和细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶抑制剂(CDI)。细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶和细胞周期蛋白形成的CDK-Cyclin复合物，参与细胞的生长、增殖、休眠或者进入凋亡。细胞周期的过程中，细胞周期蛋白周期性连续的表达和降解，并分别结合到由它们瞬时活化的CDK上，通过CDK活性，催化不同底物磷酸化，实现对细胞周期不同时相的推进和转化作用。目前CDK家族已经发现了13个成员，分别是CDK1-CDK13；其中CDK1、CDK2、CDK3、CDK4和CDK6与调节细胞增殖有关，CDK7、CDK8、CDK9、CDK11、CDK12和CDK13参与调控转录。Cyclin分为A-L，不同的CDK分别连接不同亚型的Cyclin。其中，CyclinD家族(CyclinD1，D2，D3)，在G1期开始表达，结合并激活CDK4和CDK6，形成CDK4/6-CyclinD复合物，使包括视网膜母细胞瘤蛋白(Retinoblastomaprotein,Rb)在内的一系列底物磷酸化。Rb磷酸化后释放与其结合并被其抑制的蛋白，主要是转录因子E2F等，E2F激活并转录进入S期所必须的一些基因(马珂，CDK4/6抑制剂抗肿瘤作用研究进展，《国外医药·抗生素分册》，2013，34(5)：197-202)。如果由于各种因素使平衡被打破，无论是促进细胞增殖的信号增强，或者是抑制细胞增殖的信号减弱到某种程度，细胞增殖都会失控，进而出现肿瘤。研究发现，大约80％的人类肿瘤中存在CyclinD–CDK4/6–INK4–Rb通路的异常(1.MalumbresM,BarbacidM.,Tocycleornottocycle:acriticaldecisionincancer[J].NatureReviewsCancer,2001,1(3):222；2.ShapiroGI.,Cyclin-dependentkinasepathwaysastargetsforcancertreatment[J].JClinicalOncology,2006,24(11):1770)。这条通路的改变，加速了G1期进程，使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势。因此，对其的干预成为一种治疗策略，CDK4/6因此成为潜在的抗肿瘤的靶点之一。CDK4/6作为抗肿瘤靶点的优势在于：(1)大多数增殖的细胞依赖CDK2或者CDK4/6增殖，但CDK4/6的抑制剂不表现出“泛-CDK抑制剂”的细胞毒性，如骨髓抑制和肠道反应。(2)临床前实验表明，如果细胞CyclinD水平升高或者p16INK4a失活，能够增加细胞对药物的敏感性，由于肿瘤细胞相对于正常细胞存在上述现象，所以一定程度上增加了药物的靶向。除了抑制肿瘤生长，也有CDks抑制剂用于其它病症的治疗；如用于治疗心血管障碍，包括动脉粥样硬化、血管支架植入后再狭窄和其它由细胞异常增殖引起的心血管障碍；再如用于治疗真菌、原生动物寄生虫(如恶性疟原虫)和DNA与RNA病毒感染引起的疾病，包括疟疾、艾滋病等。此外，还有研究发现CDKs抑制剂还可以用于自身免疫系统疾病(如牛皮癣、类风湿性关节炎、肾小球性肾炎和红斑狼疮等)，抑制炎症细胞的增殖。自WO9811095中公开了一系列具有细胞激酶抑制活性的2-嘧啶胺类化合物后，基于这样的母核结构，现有技术陆续出现了很多宣称具有CDK4/6抑制活性的化合物，有的已经成为有希望的候选药物，甚至进入临床III期试验阶段。如，化合物PD0332991在WO2003062236中被公开，又名Palbociclib，结构式如1所示，由辉瑞公司开发。PD0332991抑制CDK4和CDK6的IC50分别为11nmol/L和15nmol/L；而抑制CDK2、CDK1和CDK5的IC50则大于10μmol/L(FryDW,HarveyPJ,KellerPR,etal.Specificinhibitionofcyclin-dependentkinase4/6byPD0332991andassociatedantitumoractivityinhumantumorxenografts[J].MolecularCancerTherapeutics,2004,3(11):1427)。诺华公司在研的化合物LEE011(由WO2011101409公开)，结构式如2所示。化合物LY2835219(由WO2010075074公开)，又名Bemaciclib，结构式如3所示；据报道，它对CDK4和CDK6的抑制IC50分别为2nmol/L和9.9nmol/L(LawrenceM.G.,S.F.Cai,X.Linetal.PreclinicalcharacterizationoftheCDK4/6inhibitorLY2835219:in-vivocellcycle-dependent/independentanti-tumoractivitiesalone/incombinationwithgemcitabine[J].InvestNewDrugs,(2014),32:825)。目前LY2835219正在由礼来公司进行III期临床实验。由于这些化合物的出现，CDK4/6已经成为明确的抗肿瘤靶点。申请人也就一系列新的取代2-(吡啶-2-基)氨基嘧啶类化合物提出过专利申请(申请号201510708487.3，申请日2015年10月27日),这些化合物显示出选择性抑制CDK4/6的活性。恶性肿瘤依然严重威胁人类的健康。研发出活性、选择性、生物利用度更好的CDK4/6抑制剂，从而为临床提供更多治疗癌症等与细胞异常增殖相关疾病的新选择，是十分必要和迫切的。
技术实现思路
针对上述问题，本专利技术的一个目的在于提供一种新的取代2-(吡啶-2-基)氨基嘧啶类化合物。本专利技术提供的化合物，能够选择性抑制细胞周期蛋白激酶CDK4/6，使细胞停止在G1期，从而可以用于治疗细胞增殖障碍性疾病。为了达到上述技术效果，本专利技术采用了如下的技术方案：一种结构式I的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，氘代化合物，前药或其混合物形式，或结构式I的化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，氘代化合物，前药或其混合物的药学上可以接受的盐或溶剂化物，其中，R1，R2，R3各自独立地选自氢原子、未被取代的C1-C6的烃基或被一个或多个选自C1-C6的烃基、C3-C6的环烷基、C1-C6的卤代烷基、C1-C6的烷氧基、羟基、卤素、氰基、-NR8R9、的取代基取代的C1-C6的烃基；或者R1，R2，R3中的任意两个与各自连接的C原子一起形成饱和或不饱和的3-7元环；R4和R5各自独立地选自氢、卤素，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结构式I的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，氘代化合物，前药或其混合物形式，或结构式I的化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，氘代化合物，前药或其混合物的药学上可以接受的盐或溶剂化物，

【技术特征摘要】
1.一种结构式I的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，氘代化合物，前药或其混合物形式，或结构式I的化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，氘代化合物，前药或其混合物的药学上可以接受的盐或溶剂化物，其中，R1，R2，R3各自独立地选自氢原子、未被取代的C1-C6的烃基或被一个或多个选自C1-C6的烃基、C3-C6的环烷基、C1-C6的卤代烷基、C1-C6的烷氧基、羟基、卤素、氰基、-NR8R9、的取代基取代的C1-C6的烃基；或者R1，R2，R3中的任意两个与各自连接的C原子一起形成饱和或不饱和的3-7元环；R4和R5各自独立地选自氢、卤素，且R4和R5中至少一个是卤素；R6选自氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基或卤素；R7为其中，Z是羰基、O、S、亚胺基、磺酰基或n＝0-4的整数；W和Y各自独立地是C、N、O或S，但W和Y不能同时是C，且当Z是O或S时，W是C；R10、R11、R12和R13各自独立地选自氢原子、C1-C6的烷基、C3-C6的环烷基、C1-C6的羟基烷基、C1-C6的卤代烷基、C1-C6的烷氧基、羟基、卤素、氰基、-NR8R9、且Y＝N时，R10不能是NH2、-NHR8、-NR8R9、或者，R6和R7与其连接的C原子一起形成含一个或多个选自N、O或S的5-7元杂环，并且所述5-7元杂环被一个或多个选自C1-C6的烷基、C3-C6的环烷基、C1-C6的卤代烷基、C1-C6的烷氧基、C1-C6的羟基烷基、羟基、卤素、氰基、-NH2、-NHR8、-NR8R9、的取代基所取代；其中，R8和R9各自独立地选自氢原子、C1-C6的烷基、C1-C6的羟基烷基。2.根据权利要求1所述的构式I的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，氘代化合物，前药或其混合物形式，或结构式I的化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，氘代化合物，前药或其混合物的药学上可以接受的盐或溶剂化物，其特征在于，R1，R2，R3各自独立地选自氢原子、未被取代的C1-C6的烃基或被一个或多个选自C1-C6的烃基、C3-C6的环烷基、C1-C6的卤代烷基、C1-C6的烷氧基、羟基或卤素的取代基取代的C1-C6的烃基；优选的，R1，R2，R3各自独立地选自氢原子、未被取代的C1-C6的烃基或被一个或多个选自C1-C6的烃基、羟基或卤素的取代基取代的C1-C6的烃基；进一步优选的，R1，R2，R3各自独立地选自氢原子、未被取代的C1-C6的直链或支链烷基、未被取代的C2-C4的直链或支链烯基；最优选的，R1，R2，R3各自独立地选自氢原子、未被取代的C1-C4的直链或支链烷基。3.根据权利要求1所述的构式I的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，氘代化合物，前药或其混合物形式，或结构式I的化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，氘代化合物，前药或其混合物的药学上可以接受的盐或溶剂化物，其特征在于，R2和R3与共同连接的C原子一起形成饱和或不饱和的3-7元环；更优选的，R2和R3与共同连接的C原子一起形成饱和的3-7元环。4.根据权利要求1至3中任一项所述的构式I的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，氘代化合物，前药或其混合物形式，或结构式I的化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，氘代化合物，前药或其混合物的药学上可以接受的盐或溶剂化物，其特征在于，R4和R5各自独立地是氢、氟或氯，且R4和R5中至少一个是氟或氯；优选的，R4和R5各自独立地是氢或氟，且R4和R5中至少一个是氟；最优选的，R4是氢或氟，R5是氟。5.根据权利要求1至4中任一项所述结构式I的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，氘代化合物，前药或其混合物形式，或结构式I的化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，氘代化合物，前药或其混合物的药学上可以接受的盐或溶剂化物，其特征在于，R6选自氢原子或C1-C6的烷基。6.根据权利要求1至5中任一项所述结构式I的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，氘代化合物，前药或其混合物形式，或结构式I的化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，氘代化合物，前药或其混合物的药学上可以接受的盐或溶剂化物，其特征在于，Z是羰基、O或n＝0-4的整数；优选的，Z是n＝0-2的整数，进一步优选的，n＝0或1；还优选的，W和Y各自独立地选自C或N，但W和Y不能同时是C；还优选的，R10、R11、R12和R13各自独立地选自氢原子、C1-C6的烷基、C3-C6的环烷基、C1-C6的羟基烷基、C1-C6的卤代烷基、C1-C6的烷氧基、羟基或-NR8R9，且Y＝N时，R10不能是-NR8R9；更优选的，R10、R11、R12和R13各自独立地选自氢原子、C1-C6的烷基、C1-C6的羟基烷基、C1-C6的卤代烷基、C1-C6的烷氧基或-NR8R9。7.根据权利要求1至5中任一项所述的构式I的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，氘代化合物，前药或其混合物形式，或结构式I的化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹磊，刘文剑，李恒，
申请(专利权)人：甘李药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11