氨基吡啶基氧基吡唑化合物制造技术

本发明专利技术涉及抑制转化生长因子β受体1(TGFβR1)的活性的新的氨基吡啶基氧基吡唑化合物、包含所述化合物的药物组合物和采用所述化合物来治疗癌症、优选结肠癌、黑素瘤、肝细胞癌、肾癌、成胶质细胞瘤、胰腺癌、骨髓发育不良综合征、肺癌和胃癌和/或纤维化、优选肝纤维化和慢性肾脏疾病的方法。

Amino methoxyl pyrazole compound

The invention relates to the inhibition of transforming growth factor beta receptor 1 (TGF beta R1) activity contains a new amino pyridyl phenoxy pyrazole compounds, pharmaceutical compositions of the compounds and the compounds used to treat cancer, preferably colon cancer, hepatocellular carcinoma, melanoma, renal cell carcinoma, glioblastoma, pancreatic method the development of bone marrow cancer, lung cancer, gastric cancer and dysplasia syndrome and / or fibrosis, preferably hepatic fibrosis and chronic kidney disease.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氨基吡啶基氧基吡唑化合物本专利技术涉及抑制转化生长因子β受体1(TGFβR1)的活性的新的氨基吡啶基氧基吡唑化合物、包含所述化合物的药物组合物以及使用所述化合物来治疗癌症、优选结肠癌、黑素瘤、肝细胞癌(HCC)、肾癌、成胶质细胞瘤(GBM)、胰腺癌、骨髓发育不良综合征(MDS)、肺癌和胃癌和/或纤维化、优选肝纤维化和慢性肾脏疾病的方法。转化生长因子β(TGF-β或TGFβ)是多功能细胞因子，其结合TGF-βI型和II型丝氨酸/苏氨酸激酶受体的杂聚络合物和激活TGF-β受体复合物，后者使SMAD2和SMAD3磷酸化和激活，所述SMAD2和SMAD3然后与SMAD4结合和迁移入细胞核中并调节不同靶基因的表达。TGF-β受体信号转导途径的关键参与者包括TGFβ1、TGFβ2、TGFβ3、TGFβR1、TGFβR2、SMADs、SnoN、SARA、SKI、DAB、TRAP、TAK1、SMIF、E2F4、E2F5、RBL1、RBL2、RB1、TFDP1、TFDP2、SMURF1、SMURF2、P300、CBP和JUN。SMAD介导的TGF-β受体途径调控各种细胞过程和生理过程如增殖、分化、生长、迁移、髓鞘形成、细胞周期停滞、细胞凋亡和发育。TGFβR1的小分子抑制剂在本领域已知用于治疗癌症和/或纤维化。例如参见WO2012/002680、WO2009/022171、WO2004/048382和WO2002/094833。不幸的是，尚未知晓用于治疗多种类型的癌症或纤维化的根治疗法。期望具有TGFβR1的另外的小分子抑制剂用于治疗癌症、优选结肠癌、黑素瘤、肝细胞癌(HCC)、肾癌、成胶质细胞瘤(GBM)、胰腺癌、骨髓发育不良综合征(MDS)、肺癌和胃癌和/或纤维化、优选肝纤维化和慢性肾脏疾病，特别是对TGFβR1更具有选择性的化合物。本专利技术提供了下式化合物：其中：R1是氢、异丙基、二氟甲基、二氟乙基或环丙基；R2是乙基、叔丁基、吡啶-2-基、四氢吡喃-4-基、四氢呋喃-3-基、环丙基或环丁基；且R3是氨甲酰基苯基、吡啶-2-基、(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶基、1-甲基-2-氧代基-1H-吡啶-4-基、1-甲基吡唑基、吡嗪-2-基、2-甲氧基嘧啶-4-基、1-甲基-2-氧代基-1H-嘧啶-4-基、哒嗪-3-基、6-氯哒嗪-3-基、6-甲基哒嗪-3-基或6-甲氧基哒嗪-3-基；或其可药用盐。本专利技术还提供了2-{4-[(4-{[1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]氧基}吡啶-2-基)氨基]吡啶-2-基}丙烷-2-醇或其可药用盐。本专利技术还提供了2-{4-[(4-{[1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]氧基}吡啶-2-基)氨基]吡啶-2-基}丙烷-2-醇4-甲基苯磺酸盐。本专利技术还提供了结晶的2-{4-[(4-{[1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]氧基}吡啶-2-基)氨基]吡啶-2-基}丙烷-2-醇4-甲基苯磺酸盐。本专利技术进一步提供了结晶的2-{4-[(4-{[1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]氧基}吡啶-2-基)氨基]吡啶-2-基}丙烷-2-醇4-甲基苯磺酸盐，其特征在于包含处于17.8°的峰以及一个或多个选自19.7°、18.4°和22.0°(2θ±0.2°)的峰的X-射线粉末衍射谱(Cu放射,)。本专利技术还提供了在需要该治疗的患者中治疗癌症、优选结肠癌、黑素瘤、肝细胞癌(HCC)、肾癌、成胶质细胞瘤(GBM)、胰腺癌、骨髓发育不良综合征(MDS)、肺癌和胃癌的方法，该方法包括给所述患者施用有效量的本专利技术的化合物或其盐。本专利技术还提供了在需要该治疗的患者中治疗纤维化、优选肝纤维化和慢性肾脏疾病的方法，该方法包括给所述患者施用有效量的本专利技术的化合物或其盐。本专利技术还提供了药物组合物，包含本专利技术的化合物或其盐和一种或多种可药用赋形剂、载体或稀释剂。本专利技术还提供了用于在治疗中使用的本专利技术的化合物或盐。另外，本专利技术提供了用于在治疗癌症、优选结肠癌、黑素瘤、肝细胞癌(HCC)、肾癌、成胶质细胞瘤(GBM)、胰腺癌、骨髓发育不良综合征(MDS)、肺癌和胃癌和/或纤维化、优选肝纤维化和慢性肾脏疾病中使用的本专利技术的化合物或盐。而且，本专利技术提供了本专利技术的化合物或盐在制备用于治疗癌症、优选结肠癌、黑素瘤、肝细胞癌(HCC)、肾癌、成胶质细胞瘤(GBM)、胰腺癌、骨髓发育不良综合征(MDS)、肺癌和胃癌和/或纤维化、优选肝纤维化和慢性肾脏疾病的药物中的用途。以下段落描述了本专利技术的优选类别：a)R1是二氟甲基、二氟乙基或环丙基；b)R2是吡啶-2-基、四氢吡喃-4-基或环丙基；c)R3是氨甲酰基苯基或(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶基；d)R1是环丙基和R2是四氢吡喃-4-基；e)R1是环丙基和R2是环丙基；f)R1是二氟乙基和R2是四氢吡喃-4-基；g)R1是二氟甲基和R2是吡啶-2-基；h)R1是环丙基、R2是四氢吡喃-4-基且R3是(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶基；i)R1是环丙基、R2是环丙基且R3是(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶基；j)R1是二氟乙基、R2是四氢吡喃-4-基且R3是(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶基；和k)R1是二氟甲基、R2是吡啶-2-基且R3是氨甲酰基苯基。熟练技术阅读者将可以理解，本专利技术的化合物的游离碱形式能够形成盐，这类盐被视为本专利技术的一部分。本专利技术的化合物的游离碱是胺，因此与多种无机酸和有机酸中的任一种反应形成可药用酸加成盐。这类可药用酸加成盐和用于制备它们的常规方法是本领域熟知的。参见例如P.Stahl等人,HANDBOOKOFPHARMACEUTICALSALTS:PROPERTIES,SELECTIONANDUSE,(VCHA/Wiley-VCH,2008)；S.M.Berge等人,“PharmaceuticalSalts”,JournalofPharmaceuticalSciences,第66卷,第1期,1977年1月。熟练技术人员理解，盐立体化学可以容易地确定。参见例如D.Risley等人,SimultaneousDeterminationofPositiveandNegativeCounterionsUsingaHydrophilicInteractionChromatographyMethod,LCGCNORTHAMERICA,第24卷,第8期,2006年8月,第776-785页。本专利技术的化合物中的一些是晶体。在晶体学领域熟知的是，对于任意的给定晶体形式而言，衍射峰的相对强度可以由于由诸如结晶形态学和结晶习性的因素产生的择优取向而不同。当存在择优取向的影响时，峰强度被改变，但是多晶型物的特征峰位置不变。参见例如美国药典#23,NationalFormulary#18,第1843-1844页,1995。而且，在晶体学领域还熟知，对于任意的给定晶体形式而言，角度峰位置可以略微变化。例如，峰位置由于分析样品所处的温度和湿度的变化、样品移位或存在或不存在内标物而偏移。在本案中，±0.22θ的峰位变化将考虑这些可能的变化，同时不妨碍所指结晶形式的明确识别。结晶形式的确认可以基于区别本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物:

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.07 US 62/060,7241.下式化合物:其中：R1是氢、异丙基、二氟甲基、二氟乙基或环丙基；R2是乙基、叔丁基、吡啶-2-基、四氢吡喃-4-基、四氢呋喃-3-基、环丙基或环丁基；且R3是氨甲酰基苯基、吡啶-2-基、(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶基、1-甲基-2-氧代基-1H-吡啶-4-基、1-甲基吡唑基、吡嗪-2-基、2-甲氧基嘧啶-4-基、1-甲基-2-氧代基-1H-嘧啶-4-基、哒嗪-3-基、6-氯哒嗪-3-基、6-甲基哒嗪-3-基或6-甲氧基哒嗪-3-基；或其可药用盐。2.根据权利要求1的化合物，所述化合物为2-{4-[(4-{[1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]氧基}吡啶-2-基)氨基]吡啶-2-基}丙烷-2-醇，或其可药用盐。3.根据权利要求1或2的化合物或盐，其为2-{4-[(4-{[1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]氧基}吡啶-2-基)氨基]吡啶-2-基}丙烷-2-醇4-甲基苯磺酸盐。4.根据权利要求1-3任一项的化合物或盐，其为结晶的2-{4-[(4-{[1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]氧基}吡啶-2-基)氨基]吡啶-2-基}丙烷-2-醇4-甲基苯磺酸盐。5.根据权利要求1-4任一项的化合物或盐，其为结晶的2-{4-[(4-{[1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]氧基}吡啶-2-基)氨基]吡啶-2-基}丙烷-2-醇4-甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·W·贝特，D·A·科茨，S·约瑟夫，W·T·麦克米伦，S·帕塔萨拉蒂，裴华兴，J·S·索耶，C·D·沃尔夫安吉，G·赵，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：美国,US