TrkA激酶抑制剂、组合物及其方法技术

本发明专利技术涉及式(I)的六元杂芳基苯甲酰胺化合物，其为原肌球蛋白相关的激酶(Trk)家族蛋白激酶抑制剂，并且因此可用于治疗疼痛、炎症、癌症、再狭窄、动脉粥样硬化、银屑病、血栓形成，涉及髓鞘形成障碍或脱髓鞘的疾病、病症、损伤或障碍，或与神经生长因子(NGF)受体TrkA的异常活性相关的疾病或病症。

TrkA kinase inhibitors, compositions and methods thereof

The present invention relates to (I) six yuan heteroaryl benzamide compounds, the tropomyosin related kinase (Trk) protein kinase inhibitors, and therefore can be used for the treatment of pain, inflammation, cancer, atherosclerosis, restenosis, psoriasis, thrombosis, involving myelination disorders or demyelinating diseases, disorders injury or disorder, or with nerve growth factor (NGF) receptor TrkA abnormal activity related diseases or disorders.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】TrkA激酶抑制剂、组合物及其方法
本专利技术涉及一类经取代的六元芳基或杂芳基苯甲酰胺化合物、它们的盐、包含它们的药物组合物和它们在人体的疗法中的用途。具体而言，本专利技术涉及一类经取代的杂芳基苯甲酰胺化合物，其为原肌球蛋白相关的激酶(Trk)家族蛋白激酶抑制剂，并且因此可用于治疗疼痛、炎症、癌症、再狭窄、动脉粥样硬化、银屑病、血栓形成，涉及髓鞘形成障碍或脱髓鞘的疾病、病症、损伤或障碍，或与神经生长因子(NGF)受体TrkA的异常活性相关的疾病或病症。专利技术背景Trk是由神经营养蛋白(NT)活化的高亲和力结合蛋白激酶受体，所述神经营养蛋白(NT)为一组可溶性生长因子，包括神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)和神经营养因子3-5(NT3-5)。Trk受体由三个家族成员TrkA、TrkB和TrkC组成，其结合并介导源自神经营养蛋白的信号转导。NGF活化TrkA，BDNF和NT-4/5活化TrkB，且NT3活化TrkC。已经表明Trk/神经营养蛋白途径的抑制剂在许多疼痛的临床前动物模型中是高度有效的。已经显示拮抗性NGF和TrkA抗体在炎性和神经性疼痛动物模型中和人临床试验中是有效的。参见Woolf,C.J.等人(1994)Neuroscience62,327-331；Zahn,P.K.等人(2004)J.Pain5,157-163；McMahon,S.B.等人,(1995)Nat.Med.1,774-780；Ma,Q.P.和Woolf,C.J.(1997)Neuroreport8,807-810；Shelton,D.L.等人(2005)Pain116,8-16；Delafoy,L.等人(2003)Pain105,489-497；Lamb,K.等人(2003)Neurogastroenterol.Motil.15,355-361；和Jaggar,S.I.等人(199)Br.J.Anaesth.83,442-448。通过小鼠中的基因破坏研究，发现TrkA-NGF相互作用对于参与介导胰腺癌的情况下的疼痛信号传导的某些外周神经元群体的存活是必需的–显示TrkA的表达的增加与疼痛信号传导的水平升高相关(Zhu等人,JournalofClinicaloncology,17:2419-2428(1999))。还在人骨关节炎软骨细胞中观察到NGF和TrkA的增加表达(Iannone等人,Rheumatology41:1413-1418(2002))。具体而言，已经表明抗-TrkA抗体和抗-NGF抗体在炎性和神经性疼痛的体内模型中是有效的镇痛剂。分别参见WO2006/131952、WO2005/061540、EP1181318和WO01/78698、WO2004/058184和WO2005/019266。还参见WO2004/096122和WO2006/137106，其描述了抗-TrkA抗体与阿片样物质镇痛剂组合用于治疗或预防疼痛的用途。可诱导正在增殖的成骨细胞的细胞凋亡的Trk抑制剂可用于治疗与骨重塑调节失衡相关的疾病，诸如骨质疏松症、类风湿关节炎和骨转移。已经观察到骨折的小鼠模型中的骨形成区域中的TrkA和TrkC受体的表达和几乎所有骨形成细胞中的NGF的定位(K.Asaumi,等人,Bone(2000)26(6)625-633)。还参见ExperOpin.Ther.Patents(2009)19(3)),WO2006/115452和WO2006/087538,WO6123113,WO10033941,WO10077680,WO2005110994,InvestigationalNewDrugs(2004),22,449-458和R.Tripathy,等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2008,18,3551-3555。如用关于成神经细胞瘤(Brodeur,G.M.,Nat.Rev.Cancer2003,3,203-216)、卵巢癌(Kruettgen等人,BrainPathology2006,16:304-310)、前列腺癌(Dionne等人,Clin.CancerRes.1998,4(8):1887-1898)、胰腺癌(Dang等人,JofGastroenterologyandHepatology2006,21(5):850-858)、大细胞神经内分泌肿瘤(Marchetti等人,HumanMutation2008,29(5),609-616)和结肠直肠癌(Bardelli,A.,Science2003,300,949)进行的研究所见的Trk受体的过表达、活化、扩增和/或突变和数种癌症之间的关联支持这样的推理：有效Trk抑制剂的治疗意义可远远延伸超出疼痛疗法。还参见WO2005/030128、WO2012158413、WO07013673、WO07025540、WO08052734、WO2012028579、WO2012159565、WO2012107434、WO2012003387、WO2010111653、WO2008124610、WO2004098518、EP1388341、WO2012028579、WO2008003770、WO2012161879、WO2012100223、WO2009046802、WO2009003999、WO2007042321、US2005143384、WO2009003998、WO2007069773、WO2005/030128和US2010120862。同样有希望的是Trk抑制剂在以下疾病的治疗中的效用：炎性肺病，诸如哮喘(Freund-Michel,V；等人,Pharmacology&Therapeutics(2008),117(1),52-76)；间质性膀胱炎(HuVivianY；等人,JofUrology(2005,173(3),1016-21)；炎性肠病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病(DiMola,F.F.,等人,Gut(2000),46(5),670-678)；和炎性皮肤病，诸如特应性皮炎(Dou,Y.C.,等人,ArchivesofDermatologicalResearch(2006),298(1),31-37)、湿疹和银屑病(Raychaudhuri,S.P.等人,JofInvestigativeDermatology(2004),122(3),812-819)。也已经显示神经营养蛋白/Trk途径的调节在神经退行性疾病包括多发性硬化、帕金森病和阿尔茨海默病的病因学中具有作用(Sohrabji,等人,Neuroendocrinology(2006),27(4),404-414)。因此，本专利技术的作为Trk抑制剂的化合物据信可用于治疗多种类型的急性和慢性疼痛，包括，但不限于，炎性疼痛、神经性疼痛和与癌症、外科手术和骨折相关的疼痛。所述化合物也可用于治疗癌症、炎症、神经退行性疾病和某些感染性疾病。专利技术概述本专利技术涉及以下通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其可用作NGF驱动的生物应答的Trk激酶调节物(mediator)、TrkA以及其它Trk激酶的抑制剂。本专利技术进一步涉及针对NGF受体Trk激酶、特别是TrkA参与的疾本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.26 CN PCT/CN2014/0741451.式I的化合物或其药学上可接受的盐：其中：B表示苯基、四氢二氮杂萘基、二氢吡咯并吡啶基或具有至少一个为氮的杂原子的六元杂芳基，所述苯基、四氢二氮杂萘基、二氢吡咯并吡啶基和杂芳基任选取代有1至3个Ra基团；R表示氢、OH或-C1-6烷基，所述烷基任选取代有1至3个Rf基团；R1和R5独立地选自氢、CN、OH、-C1-6烷基和卤素；R2和R4独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、(CHR)nC6-10芳基和(CHR)nC5-10杂环，所述烷基、芳基和杂环任选取代有1至3个Ra基团；R3表示氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-OC1-4卤代烷基和卤素；Ra选自氢、-CN、NO2、-(CH2)nC(O)ORf、-C1-4卤代烷基、-OC1-4卤代烷基、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-(CH2)nC3-6环烷基、-(CHR)nC6-10芳基、-(CHR)nC4-10杂环、-(CH2)nC(O)(CHR)nC4-10杂环、-O-(CH2)nC6-10芳基、-O-(CH2)nC4-10杂环、-O-、-(CH2)nN(Rd)2、-(CH2)nC(O)NH(CH2)nC4-10杂环、SO2Rd、(CH2)nNHSO2Rd、-(CH2)nSO2N(Rd)2、S(O)(NH)Rg、-C(O)CF3、COR、-(CH2)n卤素、-(CH2)nNHC(O)Rd、-(CH2)nNRC(O)NHRd、-(CH2)nNHC(O)ORd、CHR)nC(O)N(Rd)2、-OC1-6烷基、-O-和-OH，所述烷基、环烷基、芳基和杂环任选取代有1至3个Rb基团，其中当两个Rd基团被附接至氮原子时，它们可与该氮组合以形成任选取代有1至3个Rf基团的4-8元杂环；Rb选自卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷基OR、-C1-4卤代烷基、-(CH2)nN(Rd)2、-ORc、-O-、-CN、S(O)(NH)Rg、-SO2R、-SO2N(Rd)2、-(CH2)nC(O)N(Rd)2、-(CH2)nNHC(O)Rd、COR、C(O)OR、C3-6环烷基、-O-(CH2)nC4-10杂环和-C1-6烷基N(Rd)2，所述烷基和杂环任选取代有1至3个Rf基团；Rc选自氢、-C1-6烷基ORg、-C1-4卤代烷基和-C1-6烷基；Rd独立地选自氢、卤素、-C1-4卤代烷基、-C1-6烷基、COR、-(CH2)nSO2R、-(CH2)nNRfC4-10杂环、-(CH2)nC3-6环烷基、-(CH2)nC4-10杂环，所述烷基、环烷基和杂环任选取代有1至3个Rf基团；其中当两个Rd基团被附接至氮原子时，它们可与该氮组合以形成任选取代有1至3个Rf基团的4-8元杂环；Rf选自氢、C1-6烷基、ORc、CN、-N(Rc)2、C(O)N(Rg)2、C(O)C1-6烷基、-SO2Rg、-O-、-C1-6烷基SO2Rg、-C1-6烷基ORg、-C1-6烷基N(Rg)2，Rg选自氢、-C1-6烷基；且n表示0-6。2.权利要求1的化合物，其中B为未经取代的或经取代的苯基、四氢二氮杂萘基或二氢吡咯并吡啶基。3.权利要求1的化合物，其中B为未经取代的或经取代的的六元杂环，其选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基。4.权利要求3的化合物，其中B为未经取代的或经取代的吡啶基。5.权利要求3的化合物，其中B为未经取代的或经取代的嘧啶基。6.权利要求1的化合物，其中R2和R4之一为氢且另一者为任选取代的(CHR)nC5-10杂环且R1和R5独立地选自氢和卤素。7.权利要求6的化合物，其中R2和R4定义中的杂环选自任选取代的吡唑基、吡啶基、噻唑基、三唑基、噁唑基、噁二唑基和嘧啶基。8.权利要求1的化合物，其中R3选自氢、CF3、OCF3、CH3、氯和氟。9.权利要求1的化合物，其中B为取代有1至3个选自-C1-4卤代烷基、-OC1-4卤代烷基、-C1-6烷基、-(CHR)nC6-10芳基、-(CHR)nC4-10杂环、-C(O)(CHR)nC4-10杂环、-O-(CH2)nC6-10芳基、-O-(CH2)nC4-10杂环、-O-、-(CH2)nN(Rd)2、-(CH2)nC(O)NH(CH2)nC4-10杂环、COR、-(CH2)n卤素、-(CH2)nNHC(O)Rd、-(CH2)nNHC(O)NHRd、-(CH2)nNHC(O)ORd、-(CHR)nC(O)N(Rd)2、-(CH2)nNHSO2Rd和-OR的Ra基团的嘧啶基，所述烷基、芳基和杂环任选取代有1至3个Rb基团，其中n＝0-2。10.权利要求1的化合物，其中B为取代有1至3个选自-C1-4卤代烷基、-OC1-4卤代烷基、-C1-6烷基、-(CHR)nC6-10芳基、-(CHR)nC4-10杂环、-C(O)(CHR)nC4-10杂环、-O-(CH2)nC6-10芳基、-O-(CH2)nC4-10杂环、-O-、-(CH2)nN(Rd)2、-(CH2)nC(O)NH(CH2)nC4-10杂环、COR、-(CH2)n卤素、-(CH2)nNHC(O)Rd、-(CH2)nNHC(O)NHRd、-(CH2)nNHC(O)ORd、-(CHR)nC(O)N(Rd)2、-(CH2)nNHSO2Rd和-OR的Ra基团的吡啶基，所述烷基、芳基和杂环任选取代有1至3个Rb基团，其中n＝0-2。11.本发明的式I的另一个实施方案得以实现。当B为取代有1至2个选自-C1-4卤代烷基、-OC1-4卤代烷基、-C1-6烷基、-(CHR)nC6-10芳基、-(CHR)nC4-10杂环、-C(O)(CHR)nC4-10杂环、-O-(CH2)nC6-10芳基、-O-(CH2)nC4-10杂环、-O-、-(CH2)nN(Rd)2、-(CH2)nC(O)NH(CH2)nC4-10杂环、COR、-(CH2)n卤素、-(CH2)nNHC(O)Rd、-(CH2)nNHC(O)NHRd、-(CH2)nNHC(O)ORd、-(CHR)nC(O)N(Rd)2、-(CH2)nNHSO2Rd和-OR的Ra基团的四氢二氮杂萘基或二氢吡咯并吡啶基，所述烷基、芳基和杂环任选取代有1至3个Rb基团，其中n＝0-2。12.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由式Ia表示：其中R1、R2、R3、R4和R5如最初所述且Ra1、Ra2、Ra3和Ra4均等于Ra且Ra如最初所述。13.权利要求12的化合物，其中Ra1、Ra2、Ra3和Ra4独立地选自氢、C1-4卤代烷基、-OC1-4卤代烷基、-C1-6烷基、-(CHR)nC6-10芳基、-(CHR)nC4-10杂环、-C(O)(CHR)nC4-10杂环、-O-(CH2)nC6-10芳基、-O-(CH2)nC4-10杂环、-O-、-(CH2)nN(Rd)2、-(CH2)nC(O)NH(CH2)nC4-10杂环、COR、-(CH2)n卤素、-(CH2)nNHC(O)Rd、-(CH2)nNHC(O)NHRd、-(CH2)nNHC(O)ORd、-(CHR)nC(O)N(Rd)2、-(CH2)nNHSO2Rd和-OR，所述烷基、芳基和杂环任选取代有1至3个Rb基团，其中吡啶基上Ra1、Ra2、Ra3和Ra4的至少两者为氢，且Ra1、Ra2、Ra3和Ra4之一为苯基，R1和R5独立地选自氢和卤素，R3为CF3或卤素，且R2和R4之一为氢且另一者为(CHR)nC5-10杂环。14.权利要求12的化合物，其中Ra4为苯基，R1为氢，R3为CF3，R5为氟，R2为任选取代的吡唑基，且R4为氢。15.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物由式II表示：其中R1、R2、R3、R4和R5如最初所述，且Rw、Rv和Ry＝Ra。16.权利要求15的化合物，其中Rw、Rv和Ry独立地选自氢、C1-4卤代烷基、-OC1-4卤代烷基、-C1-6烷基、-(CHR)nC6-10芳基、-(CHR)nC4-10杂环、-C(O)(CHR)nC4-10杂环、-O-(CH2)nC6-10芳基、-O-(CH2)nC4-10杂环、-O-、-(CH2)nN(Rd)2、-(CH2)nC(O)NH(CH2)nC4-10杂环、COR、-(CH2)n卤素、-(CH2)nNHC(O)Rd、-(CH2)nNHC(O)NHRd、-(CH2)nNHC(O)ORd、-(CHR)nC(O)N(Rd)2、-(CH2)nNHSO2Rd和-OR，所述烷基、芳基和杂环任选取代有1至3个Rb基团，其中嘧啶基上Rw、Rv和Ry的至少两者为氢，且Rw、Rv和Ry之一为苯基，R1和R5独立地选自氢和卤素，R3为CF3或卤素，且R2和R4之一为氢且另一者为(CHR)nC5-10杂环。17.权利要求15的化合物，其中Rw为苯基，R1为氢，R3为CF3，R5为氟，R2为任选取代的吡唑基，且R4为氢。18.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自2-氯-N-(5-吗啉代-2-苯基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺4-氯-2-氟-N-(2-甲基-4-苯基嘧啶-5-基)-5-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺、3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(6-甲基-4-苯基吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺、N-(4-氯-2-甲基-6-苯基嘧啶-5-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(6-甲基-4-苯基吡啶-3-基)-3-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-氟-N-(4'-氟联苯-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-[2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]-3-(1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺、2,3-二氟-4-甲基-N-(2-甲基-4-苯基嘧啶-5-基)苯甲酰胺、2-氯-5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-甲基-4-苯基嘧啶-5-基)苯甲酰胺、N-(6-苯基-3,3'-联吡啶-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-氯-5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[2-(3-甲基异噁唑-5-基)苯基]苯甲酰胺、N-(2-甲基-4-苯基嘧啶-5-基)-3-(1,3-噻唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-氟-N-(2-甲基-4-苯基嘧啶-5-基)苯甲酰胺、N-(2-甲基-4-苯基嘧啶-5-基)-3-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯甲酰胺、N-(2-甲基-4-苯基嘧啶-5-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(2-甲基-4-苯基嘧啶-5-基)-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(2-甲基-4-苯基嘧啶-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-5-基]-3-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(2-甲基-4-苯基嘧啶-5-基)-3-(1,3-噁唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(2-甲基-4-苯基嘧啶-5-基)-3-(1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(3-苯基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-氯-N-(2-甲基-4-苯基嘧啶-5-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-苯基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(3-苯基吡嗪-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(2,4-二甲基-6-苯基嘧啶-5-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-氟-N-(2-甲基-4-苯基嘧啶-5-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-氟-N-(2-甲基-4-苯基嘧啶-5-基)-5-嘧啶-2-yl-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、3-(4-甲基-1,3-噁唑-2-基)-N-(2-甲基-4-苯基嘧啶-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-(2-甲基-4-苯基嘧啶-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-[4-(4-氟苯基)-2-甲基嘧啶-5-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-[2-甲基-4-(3-甲基苯基)嘧啶-5-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-氟-N-(2-甲基-4-苯基嘧啶-5-基)-5-(5-甲基四氢呋喃-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(2-(氰基甲基)-4-苯基嘧啶-5-基)-2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(2-(羟基甲基)-4-苯基嘧啶-5-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(2-(羟基甲基)-4-苯基嘧啶-5-基)-3-(1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(2-(2-羟基乙基)-4-苯基嘧啶-5-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-(2-吗啉代乙基)-4-苯基嘧啶-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(2-(羟基甲基)-4-苯基嘧啶-5-基)-3-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(2-(羟基甲基)-4-苯基嘧啶-5-基)-3-(1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、((5-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-4-苯基嘧啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯、N-(2-(氨基甲基)-4-苯基嘧啶-5-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(2-(氨基甲基)-4-苯基嘧啶-5-基)-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(4-(3-(羟基甲基)苯基)-2-甲基嘧啶-5-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-((甲基氨基)甲基)-4-苯基嘧啶-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(4-(羟基甲基)-2-甲基-6-苯基嘧啶-5-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(6-(2-羟基丙-2-基)-2-苯基吡啶-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、(S)-2-氟-N-(2-((2-羟基丙酰氨基)甲基)-4-苯基嘧啶-5-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(2-(乙酰氨基甲基)-4-苯基嘧啶-5-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(2-((2-羟基乙酰氨基)甲基)-4-苯基嘧啶-5-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(2-(环丙甲酰氨基甲基)-4-苯基嘧啶-5-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-氟-N-(2-((2-羟基乙酰氨基)甲基)-4-苯基嘧啶-5-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(6-((2-羟基乙酰氨基)甲基)-2-苯基吡啶-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(2-(乙酰氨基甲基)-4-苯基嘧啶-5-基)-2-氟-5-(1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(6-((2-羟基乙酰氨基)甲基)-4-苯基吡啶-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、(S)-2-氟-N-(6-((2-羟基丙酰氨基)甲基)-2-苯基吡啶-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、(S)-N-((5-(2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-6-苯基吡啶-2-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺、2-氟-N-(6-((2-甲氧基乙酰氨基)甲基)-2-苯基吡啶-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(6-((2-(甲基磺酰基)乙酰氨基)甲基)-2-苯基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、(R)-2-氟-N-(2-((2-羟基丙酰氨基)甲基)-4-苯基嘧啶-5-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、(S或R)-N-(6-((2,3-二羟基丙酰氨基)甲基)-2-苯基吡啶-3-基)-2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、(S或R)-N-(6-((2,3-二羟基丙酰氨基)甲基)-2-苯基吡啶-3-基)-2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、(S或R)-N-((5-(2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-6-苯基吡啶-2-基)甲基)-4-甲基吗啉-2-甲酰胺、2-氟-N-(2-((2-甲氧基乙酰氨基)甲基)-4-苯基嘧啶-5-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-氟-N-(5-((2-羟基乙酰氨基)甲基)-3-苯基吡嗪-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、(S或R)-N-(2-((2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酰氨基)甲基)-4-苯基嘧啶-5-基)-2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-((2-(甲基磺酰基)乙酰氨基)甲基)-4-苯基嘧啶-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-氟-N-(5-((2-羟基乙酰氨基)甲基)-3-苯基吡啶-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-((2-(2-氧代噁唑烷-3-基)乙酰氨基)甲基)-4-苯基嘧啶-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、(R)-2-氟-N-(5-((2-羟基丙酰氨基)甲基)-3-苯基吡嗪-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、(S)-2-氟-N-(6-((2-羟基-N-甲基丙酰氨基)甲基)-2-苯基吡啶-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、(R)-N-(2-((2-氨基丙酰氨基)甲基)-4-苯基嘧啶-5-基)-2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、(S)-N-((5-(2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-4-苯基嘧啶-2-基)甲基)吗啉-3-甲酰胺、3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-(甲基磺酰氨基甲基)-4-苯基嘧啶-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(4-苯基-2-(脲基甲基)嘧啶-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-((2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-4-苯基嘧啶-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(6-((1-甲基脲基)甲基)-2-苯基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-氟-N-(6-((3-(2-羟基乙基)-1-甲基脲基)甲基)-2-苯基吡啶-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、氨基甲酸(5-(2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-4-苯基嘧啶-2-基)甲基酯、5-(2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-6-苯基吡啶-3-甲酸、5-(2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-N,N-二甲基-6-苯基吡啶-3-甲酰胺、5-(2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-N-甲基-6-苯基吡啶-3-甲酰胺、(S)-5-(2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-N-(2-羟基丙基)-6-苯基吡啶-3-甲酰胺、(S)-5-(2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-N-(1-羟基丙-2-基)-6-苯基吡啶-3-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-氨基-5-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-6-苯基吡啶-3-甲酰胺、N-(2-(吗啉-4-羰基)-4-苯基嘧啶-5-基)-3-(1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、5-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-6-苯基吡啶-3-甲酰胺、5-(2-氟-5-(1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-N-(1-甲基氮杂环丙-3-基)-6-苯基吡啶-3-甲酰胺、5-(2-氟-5-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-6-苯基吡啶-3-甲酰胺、5-(2-氟-5-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-6-苯基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-甲酰胺、5-(2-氟-5-(1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-6-苯基吡啶-3-甲酰胺、5-(2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-6-苯基哒嗪-3-甲酰胺、2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-((3-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)甲基)-4-苯基嘧啶-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(2-((2,5-二氧代咪唑烷-1-基)甲基)-4-苯基嘧啶-5-基)-2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(2-((2,4-二氧代噁唑烷-3-基)甲基)-4-苯基嘧啶-5-基)-2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(6-((2,5-二氧代咪唑烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·米切尔，M·E·弗雷利，A·J·库克，YH·陈，C·A·斯顿普，XF·张，C·C·麦科马斯，K·斯基里帕，M·麦克惠特，S·P·默塞尔，K·巴宝格鲁，D·孟，J·吴，P·刘，H·B·伍德，J·鲍，C·S·李，毛庆华，齐志奇，
申请(专利权)人：默沙东公司，默沙东研发中国有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US