抗肿瘤生物碱的联合治疗制造技术

本发明专利技术涉及PM01183与几种抗癌药物的组合物，特别是选自抗肿瘤铂配合物、抗代谢物、有丝分裂抑制剂、抗癌抗生素、拓扑异构酶I和/或II抑制剂、蛋白酶体抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、氮芥类烷化剂、亚硝脲烷化剂、非典型烷化剂、雌激素拮抗剂、雄激素拮抗剂、mTOR抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、及选自aplidine、ET‑743、PM02734和PM00104的其他药物的其他抗癌药物、及这些组合在癌症治疗中的应用。

Combined treatment of antineoplastic alkaloids

The present invention relates to compositions of PM01183 and some anticancer drugs, especially from antitumor platinum complexes, metabolites, anti mitotic inhibitors, antibiotics, and other drug / topoisomerase I or II inhibitors, proteasome inhibitors and histone deacetylase inhibitors, nitrogen mustard alkylating agent and nitrosourea alkylating agent atypical, alkylating agents, estrogen antagonists, androgen antagonists, mTOR inhibitors, tyrosine kinase inhibitors, and selected from aplidine, ET, PM02734 and PM00104 743 other anticancer drugs, and these combinations in cancer therapy.

【技术实现步骤摘要】
抗肿瘤生物碱的联合治疗
本专利技术涉及PM01183与其他抗癌药物的联合，特别是选自抗肿瘤铂配合物、抗代谢物、有丝分裂抑制剂、抗癌抗生素、拓扑异构酶I和/或II抑制剂、蛋白酶体抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、氮芥类烷化剂、亚硝脲烷化剂、非典型烷化剂、雌激素拮抗剂、雄激素拮抗剂、mTOR抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂，以及选自aplidine、ET-743、PM02734和PM00104的其它药物的其他抗癌药物，及这些组合在癌症治疗中的应用。
技术介绍
当身体的一部分细胞开始失控生长时发生癌症。尽管存在很多种癌症，但它们均是由异常细胞的失控生长引起的。癌细胞可以侵入附近组织，并通过血液和淋巴系统扩散到身体的其他部分。存在几种主要类型的癌症。癌是一种恶性肿瘤，其是失控且渐进的异常生长，由上皮细胞产生。上皮细胞覆盖身体的内表皮和外表皮，包括器官、血管内膜和其它小腔。肉瘤是由骨骼、软骨、脂肪、肌肉、血管或其他结缔组织或支持组织的细胞产生的癌症。白血病是由诸如骨髓的造血组织产生的癌症，且产生大量异常血细胞并进入血液。淋巴瘤和多发性骨髓瘤是由免疫系统的细胞产生的癌症。另外，癌症是侵入性的并趋向于渗透到周围组织并产生转移。癌症可直接扩散到周围组织中，也可通过淋巴和循环系统扩散到身体的其他部分。有很多治疗癌症的方法，包括局部疾病的手术和放疗，及化疗。然而，很多类型的癌症的现有治疗方法的疗效是有限的，且需要具有临床效果的新型改良的治疗方式。这对于患晚期疾病和/或转移性疾病的患者及渐进性疾病复发的患者是特别准确的，其中疾病复发的患者是在用之前的既定疗法治疗后，由于获得抗性或相关毒性引起的疗法施用中的限制，所述既定疗法变得无效或无法忍受。自20世纪50年代以来，癌症化疗管理已取得重大进展。不幸的是，超过50％的癌症患者不响应初始治疗或在经过对治疗的初始响应后出现复发，并最终死于渐进性转移性疾病。因此，不断致力于设计和发现新的抗癌药物是极其重要的。经典形式的化疗，主要集中于通过靶向一般的细胞代谢过程，包括DNA、RNA和蛋白质的生物合成，杀死快速增殖的癌细胞。基于化疗药物如何影响癌细胞内的特定化学物质，药物干扰癌细胞的细胞活动或过程，以及药物影响癌细胞的细胞周期的特定阶段，将化疗药物分为几组。最常用的化疗药物类型包括：DNA-烷化药物(例如环磷酰胺、异环磷酰胺、顺铂、卡铂、氮烯唑胺)，抗代谢物(5-氟尿嘧啶、卡培他滨、6-巯基嘌呤、氨甲喋呤、吉西他滨、阿糖胞苷、氟达拉滨)，有丝分裂抑制剂(例如紫杉醇、多烯紫杉醇、长春花碱、长春新碱)，抗癌抗生素(例如柔红霉素、阿霉素、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌)，拓扑异构酶I和/或II抑制剂(例如托泊替康、依立替康、依托泊甙、替尼泊苷)和激素疗法(例如它莫西芬、氟他米特)。理想的抗癌药物可以选择性地杀死癌细胞，其对于非癌细胞的毒性具有宽指数，且即使较长时间暴露于药物其还可维持对抗癌细胞的功效。不幸的是，这些药物的现有化疗不具有理想的分布。多数具有很窄的治疗指数，另外，暴露于低亚致死浓度的化学治疗剂的癌细胞可能会产生对这种药剂的耐药性，且可经常产生对其他抗肿瘤剂的交叉耐药性。PM01183，也被称为tryptamicidin，是一种合成生物碱，其目前用于治疗癌症的临床试验，且其具有以下化学结构：PM01183已经显示了对固体和非固体肿瘤细胞系的高度有效的体外活性，及在小鼠中几种异种移植的人肿瘤细胞系的重要的体内活性，所述人肿瘤诸如乳腺癌、肾脏癌和卵巢癌。PM01183通过DNA小沟中鸟嘌呤的共价修饰发挥其抗癌作用，最终使癌细胞中DNA双链断裂，S期阻滞及细胞凋亡。关于这种化合物的更多信息可参见WO03/01427；100thAACRAnnualMeeting,April18-22,2009,Denver,CO,AbstractNr.2679andAbstractNr.4525；和LealJFM等Br.J.Pharmacol.2010,161,1099-1110。由于癌症是动物和人类死亡的主要原因，已进行多次努力且仍在进行努力以获得施用于患有癌症患者的有效并安全的治疗。本专利技术将解决的问题是提供对治疗癌症有用的抗癌治疗方法。
技术实现思路
本专利技术确立了PM01183增强其他抗癌药物的抗肿瘤活性，特别是选自抗肿瘤铂配合物、抗代谢物、有丝分裂抑制剂、抗癌抗生素、拓扑异构酶I和/或II抑制剂、蛋白酶体抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、氮芥类烷化剂、亚硝脲烷化剂、非典型烷化剂、雌激素拮抗剂、雄激素拮抗剂、mTOR抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂，和选自aplidine、ET-743、PM02734和PM00104的其他试剂的其他抗癌药物。因此PM01183和所述其他抗癌药物可成功地用于治疗癌症的联合疗法。因此，本专利技术涉及使用这些联合疗法治疗癌症的药物组合物、试剂盒和方法，及两种药物在治疗癌症和制备用于联合疗法的药剂中的用途。根据本专利技术的一方面，我们提供了基于PM01183或其药学上可接受的盐治疗癌症的有效的联合疗法，并使用如上所述的其他抗癌药物。在另一个实施方式中，本专利技术涉及PM01183或其药学上可接受的盐在癌症治疗中的用途，包括治疗有效量的PM01183或其药学上可接受的盐与治疗有效量的另一抗癌药物的联合施用。在另一个实施方式中，本专利技术涵盖了治疗癌症的方法，其包含向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的PM01183或其药学上可接受的盐，及治疗有效量的另一抗癌药物。在另一方面，本专利技术涵盖了在癌症治疗中增加或增强抗癌药物疗效的方法，其包含向需要的患者施用治疗有效量的PM01183或其药学上可接受的盐，与其他抗癌药物的组合。在另一个实施方式中，本专利技术涵盖了使用PM01183或其药学上可接受的盐在制备治疗癌症的药剂中的用途，所述癌症通过使用PM01183或其药学上可接受的盐及另一抗癌药物的联合疗法治疗。在还一方面，本专利技术涵盖了用于治疗癌症的联合疗法的药物组合物，其包含PM01183或其药学上可接受的盐，和/或另一抗癌药物和其药学上可接受的载体。本专利技术还涵盖了用于治疗癌症的试剂盒，其包含PM01183或其药学上可接受的盐的剂型，和/或另一抗癌药物的剂型，及联合使用两种药物的说明书。在一个优选的方面，本专利技术涉及PM01183或其药学上可接受的盐与另一抗癌药物的协同联合。附图简述图1-20.PM01183分别与奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、紫杉醇、多烯紫杉醇、长春新碱、柔红霉素、丝裂霉素C、放线菌素D、托泊替康、依托泊甙、硼替佐米、伏立诺他、环磷酰胺、卡氯芥、氮烯唑胺、替西罗莫司、厄洛替尼、ET-743和PM00104联合对抗A549细胞的体外活性数据。图21-41.PM01183分别与顺铂、奥沙利铂、阿糖胞苷、吉西他滨、多烯紫杉醇、长春新碱、长春瑞滨、柔红霉素、丝裂霉素C、放线菌素D、托泊替康、依托泊甙、伏立诺他、环磷酰胺、氮烯唑胺、替西罗莫司、厄洛替尼、aplidine、ET-743、PM02734和PM00104联合对抗A673细胞的体外活性数据。图42-56.PM01183分别与顺铂、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、氨甲喋呤、柔红霉素、阿霉素、丝裂霉素C、托泊替康、依立替康、依托泊甙、氮烯唑胺、替西罗莫司、ET-743、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种癌症治疗方法，其包含向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的PM01183或其药学上可接受的盐及治疗有效量的另一抗癌药物，所述另一抗癌药物选自蛋白酶体抑制剂、非典型烷化剂、mTOR抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、抗代谢物、抗癌抗生素、抗肿瘤铂配合物、有丝分裂抑制剂、拓扑异构酶I和/或II抑制剂、氮芥类烷化剂、亚硝脲烷化剂、雌激素拮抗剂、雄激素拮抗剂和其他选自aplidine、ET‑743、PM02734和PM00104的药物。

【技术特征摘要】
2010.11.12 EP 10382300.11.一种癌症治疗方法，其包含向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的PM01183或其药学上可接受的盐及治疗有效量的另一抗癌药物，所述另一抗癌药物选自蛋白酶体抑制剂、非典型烷化剂、mTOR抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、抗代谢物、抗癌抗生素、抗肿瘤铂配合物、有丝分裂抑制剂、拓扑异构酶I和/或II抑制剂、氮芥类烷化剂、亚硝脲烷化剂、雌激素拮抗剂、雄激素拮抗剂和其他选自aplidine、ET-743、PM02734和PM00104的药物。2.一种在癌症治疗中提高抗癌药物疗效的方法，所述抗癌药物选自蛋白酶体抑制剂、非典型烷化剂、mTOR抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、抗代谢物、抗癌抗生素、抗肿瘤铂配合物、有丝分裂抑制剂、拓扑异构酶I和/或II抑制剂、氮芥类烷化剂、亚硝脲烷化剂、雌激素拮抗剂、雄激素拮抗剂，及选自aplidine、ET-743、PM02734和PM00104的其他药物，所述方法包含向需要的患者施用治疗有效量的与所述抗癌药物结合的PM01183或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中PM01183或其药学上可接受的盐及另一抗癌药物组成相同药剂的部分，所述其他抗癌药物选自蛋白酶体抑制剂、非典型烷化剂、mTOR抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、抗代谢物、抗癌抗生素、抗肿瘤铂配合物、有丝分裂抑制剂、拓扑异构酶I和/或II抑制剂、氮芥类烷化剂、亚硝脲烷化剂、雌激素拮抗剂、雄激素拮抗剂，及选自aplidine、ET-743、PM02734和PM00104的其他药物。4.根据权利要求1或2所述的方法，其中PM01183或其药学上可接受的盐及另一抗癌药物提供为同时或不同时间施用的不同药剂，所述另一抗癌药物选自蛋白酶抑制剂、非典型烷化剂、mTOR抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、抗代谢物、抗癌抗生素、抗肿瘤铂配合物、有丝分裂抑制剂、拓扑异构酶I和/或II抑制剂、氮芥类烷化剂、亚硝脲烷化剂、雌激素拮抗剂、雄激素拮抗剂，及选自aplidine、ET-743、PM02734和PM00104的其他药物。5.根据权利要求4所述的方法，其中PM01183或其药学上可接受的盐及另一抗癌药物提供为不同时间施用的不同药剂，所述另一抗癌药物选自蛋白酶体抑制剂、非典型烷化剂、mTOR抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、抗代谢物、抗癌抗生素、抗肿瘤铂配合物、有丝分裂抑制剂、拓扑异构酶I和/或II抑制剂、氮芥类烷化剂、亚硝脲烷化剂、雌激素拮抗剂、雄激素拮抗剂、及选自aplidine、ET-743、PM02734和PM00104的其他药物。6.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中与PM01183或其药学上可接受的盐联合的抗癌药物是蛋白酶体抑制剂。7.根据权利要求6所述的方法，其中蛋白酶体抑制剂选自硼替佐米、双硫仑、表没食子儿茶素没食子酸酯和环丁内酯A。8.根据权利要求1至5任一项所述的方法，其中与PM01183或其药学上可接受的盐联合的抗癌药物是非典型烷化剂。9.根据权利要求8所述的方法，其中非典型烷化剂选自甲基苄肼、氮烯唑胺、替莫唑胺和六甲蜜胺。10.根据权利要求1至5任一项所述的方法，其中与PM01183或其药学上可接受的盐联合的抗癌药物是mTOR抑制剂。11.根据权利要求10所述的方法，其中mTOR抑制剂选自西罗莫司、替西罗莫司、依维莫司、地磷莫司、KU-0063794和WYE-354。12.根据权利要求1至5任一项所述的方法，其中与PM01183或其药学上可接受的盐联合的抗癌药物是酪氨酸激酶抑制剂。13.根据权利要求12所述的方法，其中酪氨酸激酶抑制剂选自厄洛替尼、索拉非尼、阿西替尼、伯舒替尼、西地尼布、克唑替尼、达沙替尼、吉非替尼、伊马替尼、卡拉替尼、拉帕替尼、来他替尼、来那替尼、尼洛替尼、semaxanib、舒尼替尼、瓦他拉尼和凡德他尼。14.根据权利要求1至5任一项所述的方法，其中与PM01183或其药学上可接受的盐联合的抗癌药物是组蛋白去乙酰化酶抑制剂。15.根据权利要求14所述的方法，其中组蛋白去乙酰...

【专利技术属性】
技术研发人员：维多利亚·莫内奥·奥卡尼亚，赫马·圣玛丽亚·努涅斯，路易斯·弗朗西斯科·加西亚·费尔南德斯，卡洛斯·玛丽亚·加尔马里尼，玛丽亚·何塞·纪廉·纳瓦罗，巴勃罗·曼努埃尔·阿维莱斯·马林，
申请(专利权)人：法马马有限公司，
类型：发明
国别省市：西班牙,ES