生物碱类化合物的应用制造技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，具体公开了具有式Ⅰ结构的生物碱类化合物在制备治疗病毒性疾病药物或在制备病毒抑制剂中的应用。式Ⅰ结构的生物碱类化合物来源于天然中草药植物平贝母，副作用小，对肠道病毒和流感病毒均有抑制作用，并对其引起的病毒性疾病有较好的治疗效果，提供了利用中药成分治疗手足口病和流感的新途径。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，更具体的说是涉及生物碱类化合物的应用。
技术介绍
手足口病(HFMD)是由多种肠道病毒引起的常见传染病，主要通过消化道、呼吸道和密切接触等途径传播，以婴幼儿发病为主。手足口病主要由RNA病毒科肠道病毒属柯萨奇病毒A16型(CoxA 16)及肠道病毒71型(EV 71)感染引起，以71型病毒最为严重。HFMD主要表现为发热伴肌阵挛、口腔黏膜溃疡性疱疹及四肢末端水疱样皮疹，严重可引起脑炎、脑干脑炎、脊髓灰质炎样麻痹、急性迟缓性瘫痪等多种与神经系统相关的疾病，危害严重。目前，尽管针对EV71病毒的疫苗已经获批上市，但仍没有直接靶向病毒的药物，临床主要采取对症治疗的策略；而广谱抗病毒药物利巴韦林在应用于婴幼儿时有致畸和抑制生长发育的风险。流行性感冒，是流感病毒引起的一种具有高度传染性的急性吸道疾病，是对人类健康威胁最大的传染病之一，具有发病率高、流行广等特点，至今尚不能有效控制。流感病毒可通过空气飞沫传播，传播迅速，一旦大规模爆发难以控制。流感起病急骤，并发症发生率高，可引起全身不适，包括打喷嚏、咳嗽、头痛、发热发冷、疲倦乏力、食欲不振等症状，其危害性更体现在严重时引起的肺炎、充血性心力衰竭及其他并发症，常危及婴幼儿、老年人及免疫力低下者的生命。2009年甲型H1N1流感，我国内地累计报告重症病例4328例，死亡326例；2013年中国出现的H7N9禽流感病毒感染人病例共计130例，其中35人死亡，该疫情再度引起了社会对流感的广泛关注以及对抗流感病毒药物研发的迫切需求。目前，治疗流感的西药主要有M2离子通道抑制剂(金刚烷胺和金刚乙胺)、NA抑制剂(奥司他韦和扎那米韦)和流感疫苗。金刚烷胺和金刚乙胺仅对甲型流感病毒有抑制作用，且存在不良反应。奥司他韦作为一线抗流感病毒药物使用，但陆续发现了奥司他韦耐药株出现并传播，且价格昂贵。扎那米韦主要用于流感的早期治疗，但不适用于儿童，对有哮喘或慢性阻塞性肺病的患者可能有增加支气管痉挛的危险。而疫苗仅对己知道的流感病毒亚型有预防作用，对由抗原性漂移或抗原性转换所产生的新型流感病毒无效，流感疫苗研制和使用相对滞后。中药抗流感病毒具有整体调节、多靶点治疗的特点，具有较强的抗病毒作用，其作用往往是广谱的，不仅能抑制病毒增殖、抑制炎症反应和解热，同时还具有免疫调节功能，从根本上抵制病毒侵害，中药复方多成分、多途径、多靶点的特点可以达到“整体综合调节”的效果，较单一抗流感病毒的化学药物优势明显。近年来，中药治疗手足口和流感的抗病毒研究逐渐引起人们的关注，而且由于很多中药组分属于天然提取药物，具有副作用小等优点，因此研究抗病毒中药成分，能够弥补化学药物的不足，扩宽治疗途径。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的在于提供具有式Ⅰ结构的生物碱类化合物在制备治疗病毒性疾病药物或在制备病毒抑制剂中的应用，使其对流感病毒和肠道病毒引起的病毒性疾病，如手足口病和流感有较好地治疗效果，同时对所述病毒有抑制作用。本专利技术所述具有式Ⅰ结构的生物碱类化合物具有如下结构：其中，R为-OH或＝O；当R为-OH时，式Ⅰ化合物为贝母甲素(贝母素甲)，当R为＝O时，式Ⅰ化合物为贝母乙素(贝母素乙)。本专利技术所述生物碱类化合物可从平贝母中提取获得，也可通过市售途径购买，目前针对贝母甲素和贝母乙素的具体作用还没有相关的记载。本专利技术经过研究发现，2个生物碱类化合物对流感病毒神经氨酸酶具有较好的抑制活性，抗流感病毒活性明显；同时对肠道病毒诱导的细胞病变均有抑制作用，能提高病毒感染细胞的存活率，具有抗手足口病毒作用，故本专利技术提出了上述应用和专利技术目的。在本专利技术所述应用的具体实施方式中，所述病毒性疾病为手足口病和/或流感，所述病毒为流感病毒和/或肠道病毒。其中，所述流感病毒可以是甲型流感病毒，例如H1N1型流感病毒和/或H3N2型流感病毒；所述肠道病毒可以是柯萨奇病毒和/或肠道病毒EV71型，柯萨奇病毒可以选自柯萨奇病毒A16型。本专利技术通过实验证明了式Ⅰ生物碱类化合物对肠道病毒、流感病毒诱导的细胞病变均有抑制作用，能提高病毒感染细胞的存活率，抑制病毒的复制，提高病毒感染动物的生存率，延长感染动物的生存时间，缓解病毒感染引发的病症，明显减少流感病毒感染所致的小鼠死亡，延长小鼠的平均存活时间；能够明显抑制流感病毒感染所致小鼠肺部感染，有效缓解小鼠的肺部感染症状。上述试验结果表明式Ⅰ生物碱类化合物应用到药物或抑菌剂中会具有显著疗效，本专利技术提供了式Ⅰ生物碱类化合物针对肠道病毒及其引发的疾病的活性剂量为20-100mg/kg/d，针对流感病毒及其引发的疾病的活性剂量为5-80mg/kg/d。所述药物和抑菌剂可独立选自口服给药剂型、注射给药剂型、外用给药制剂。所述药物和抑菌剂包括式Ⅰ生物碱类化合物和药学上可接受的载体。在本专利技术中，所述药学上可接受的载体可根据药剂学领域的常用辅料，根据剂型和实际情况进行恰当选择，例如常用的辅料有淀粉、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁、淀粉浆、蔗糖、糊精、羧甲基淀粉钠、滑石粉、聚山梨酯、聚乙二醇、注射用大豆磷脂和注射用甘油等；所述口服给药剂型可以为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、溶液剂、乳剂、混悬剂；口服给药剂型中式Ⅰ生物碱类化合物的质量分数为17.5～88％，更优选为20～80％，最优选为25～75％。所述外用给药剂型可以为栓剂、贴剂或凝胶剂。所述注射给药剂型可以为注射液、冻干粉等。由以上技术方案可知，本专利技术提供了式Ⅰ生物碱类化合物在制备治疗病毒性疾病药物或在制备病毒抑制剂中的应用。式Ⅰ结构的生物碱类化合物来源于天然中草药植物平贝母，副作用小，对肠道病毒和流感病毒均有抑制作用，并对其引起的病毒性疾病有较好的治疗效果，提供了利用中药成分治疗手足口病和流感的新途径。附图说明图1为本专利技术实施例5中贝母甲素对MDCK狗肾细胞的毒性；图2为本专利技术实施例6中贝母甲素对流感病毒株H1N1的抑制活性；图3为本专利技术实施例6中贝母甲素对流感病毒株H3N2的抑制活性。具体实施方式本专利技术公开了具有式Ⅰ结构的生物碱类化合物在制备治疗病毒性疾病药物或在制备病毒抑制剂中的应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本专利技术。本专利技术所述应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本
技术实现思路
、精神和范围内对本文所述的应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本专利技术技术。在本专利技术的具体实施方式中，采用中国药品生物制品检定所提供的贝母甲素和贝母乙素。在具体实施方式中，本专利技术采用MTS法测定贝母乙素对肠道病毒EV71和CoxA16病毒感染Vero细胞的保护及抑制病毒复制作用，结果表明贝母乙素对抗EV71病毒EC50为87mg/L，约合202μmol/L，抗CoxA16病毒EC50为83mg/L，约合194μmol/L。同时，贝母乙素能够抑制病毒在宿主细胞内的复制，降低病毒载量，具有促进病毒转阴的作用。本专利技术以腹腔注射的方式进行了贝母乙素对肠道病毒EV71型所致小鼠感染的疗效测试，结果表明，贝母乙素明显抑制EV71病毒导致的小鼠死亡，显著延长小鼠的存活时间达51.2％；本专利技术以腹本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式Ⅰ结构的生物碱类化合物在制备治疗病毒性疾病药物或在制备病毒抑制剂中的应用；其中，R为‑OH或＝O。

【技术特征摘要】
1.具有式Ⅰ结构的生物碱类化合物在制备治疗病毒性疾病药物或在制备病毒抑制剂中的应用；其中，R为-OH或＝O。2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述病毒性疾病为手足口病和/或流感。3.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述病毒为流感病毒和/或肠道病毒。4.根据权利要求3所述应用，其特征在于，所述流感病毒为甲型流感病毒。5.根据权利要求4所述应用，其特征在于，所述甲型流感病毒为H1N1型流感病毒和/或H3N2型流感病毒。6.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：萧伟，曹泽彧，丁玥，孙兰，曹亮，王振中，丁岗，胡晗绯，
申请(专利权)人：江苏康缘药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32