化合物的结晶盐制造技术

本文公开了(S)‑6‑((1‑乙酰基哌啶‑4‑基)氨基)‑N‑(3‑(3,4‑二氢异喹啉‑2(1H)‑基)‑2‑羟丙基)嘧啶‑4‑甲酰胺新的结晶盐和包含其的药物组合物。还公开了其制备方法和其使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
在固体形式、口服给予的药物化合物的研发追求中，寻求很多特异性的特征。虽然可以开发无定形形式的药物化合物，但通常优选具有高结晶性的化合物。此类高度结晶的化合物通常是盐类。国际专利申请号PCT/US2013/77235描述了一系列化合物，其指示为蛋白精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)的抑制剂，且其指示为可用于治疗PRMT5-介导的疾病。该申请具体公开的为化合物(S)-6-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺(以下称为\化合物A\)。非常需要鉴定具有适于口服给药性质的所述化合物的稳定晶型以用于治疗PRMT5-介导的疾病。
技术实现思路
本专利技术涉及新的(S)-6-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺的结晶盐，特别是琥珀酸盐(以下称为\化合物B\)和苯甲酸盐(以下称为\化合物C\)。本专利技术的化合物由式(I)表示:其中X为琥珀酸或苯甲酸。本专利技术的化合物可用于抑制蛋白精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)，且用于治疗增殖性疾病如癌症，特别是造血系统癌症、肺癌、前列腺癌、黑素瘤和胰腺癌。附图简述图1显示化合物B-形式1的X-射线粉末衍射图。图2显示化合物C-形式1的X-射线粉末衍射图。图3显示化合物B-形式1的差示扫描量热法迹线。图4显示化合物C-形式1的差示扫描量热法迹线。图5显示化合物B-形式1的热重量分析迹线。图6显示化合物C-形式1的热重量分析迹线。专利技术详述本专利技术涉及(S)-6-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺的盐，特别是琥珀酸盐(以下称为\化合物B\)和苯甲酸盐(以下称为\化合物C\)。在一些实施方案中，(S)-6-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺的琥珀酸盐的晶型(化合物B-形式1)的特征为当用CuKα辐射测量时，X-射线粉末衍射(XRPD)图包含至少九个选自以下的衍射角：约4.5、8.2、9.0、10.4、13.5、15.8、16.4、17.3、17.7、18.1、18.8、19.6、20.8、21.9、22.7、23.3、24.0、24.7、26.4、28.2和29.6°2θ。在另一实施方案中，化合物B-形式1的特征为当用CuKα辐射测量时，X-射线粉末衍射(XRPD)图包含至少8个衍射角或至少7个衍射角或至少6个衍射角或至少5个衍射角或至少4个衍射角，所述衍射角选自约4.5、8.2、9.0、10.4、13.5、15.8、16.4、17.3、17.7、18.1、18.8、19.6、20.8、21.9、22.7、23.3、24.0、24.7、26.4、28.2和29.6°2θ。在另一实施方案中，化合物B-形式1的特征为当用CuKα辐射测量时，X-射线粉末衍射(XRPD)图包含至少三个选自以下的衍射角：约4.5、8.2、9.0、10.4、13.5、15.8、16.4、17.3、17.7、18.1、18.8、19.6、20.8、21.9、22.7、23.3、24.0、24.7、26.4、28.2和29.6°2θ。在另一实施方案中，化合物B-形式1的特征为当用CuKα辐射测量时，X-射线粉末衍射(XRPD)图包含至少九个选自以下的衍射角：约4.5、8.2、10.4、13.5、15.8、16.4、17.3、17.7、18.1、18.8、19.6、20.8、21.9、23.3和24.0°2θ。在另一实施方案中，化合物B-形式1的特征为当用CuKα辐射测量时，X-射线粉末衍射(XRPD)图包含至少8个衍射角或至少7个衍射角或至少6个衍射角或至少5个衍射角或至少4个衍射角，所述衍射角选自约4.5、8.2、10.4、13.5、15.8、16.4、17.3、17.7、18.1、18.8、19.6、20.8、21.9、23.3和24.0°2θ。在另一实施方案中，化合物B-形式1的特征为当用CuKα辐射测量时，X-射线粉末衍射(XRPD)图包含至少三个选自以下的衍射角：约4.5、8.2、10.4、13.5、15.8、16.4、17.3、17.7、18.1、18.8、19.6、20.8、21.9、23.3和24.0°2θ。在另一实施方案中，化合物B-形式1的特征为当用CuKα辐射测量时，X-射线粉末衍射(XRPD)图包含至少九个选自以下的衍射角：约4.5、8.2、10.4、13.5、15.8、16.4、17.7、18.1、18.8、20.8、21.9、23.3和24.0°2θ。在另一实施方案中，化合物B-形式1的特征为当用CuKα辐射测量时，X-射线粉末衍射(XRPD)图包含至少8个衍射角或至少7个衍射角或至少6个衍射角或至少5个衍射角或至少4个衍射角，所述衍射角选自约4.5、8.2、10.4、13.5、15.8、16.4、17.7、18.1、18.8、20.8、21.9、23.3和24.0°2θ。在另一实施方案中，化合物B-形式1的特征为当用CuKα辐射测量时，X-射线粉末衍射(XRPD)图包含至少三个选自以下的衍射角：约4.5、8.2、10.4、13.5、15.8、16.4、17.7、18.1、18.8、20.8、21.9、23.3和24.0°2θ。在另一实施方案中，化合物B-形式1的特征为当用CuKα辐射测量时，X-射线粉末衍射(XRPD)图包含的衍射角为约4.5、10.4、17.7、18.1、20.8和24.0°2θ。在另一实施方案中，化合物B-形式1的特征为X-射线粉末衍射(XRPD)图与图1基本上一致。在一些实施方案中，(S)-6-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺的苯甲酸盐的晶型(化合物C-形式1)的特征为当用CuKα辐射测量时，X-射线粉末衍射(XRPD)图包含至少九个选自以下的衍射角：约4.3、7.7、9.2、10.9、12.8、14.2、15.6、16.6、16.9、18.1、18.6、21.5、22.1、23.4、24.0、24.2、25.1、25.9、27.1、28.8和30.7°2θ。在另一实施方案中，化合物C-形式1的特征为当用CuKα辐射测量时，X-射线粉末衍射(XRPD)图包含至少8个衍射角或至少7个衍射角或至少6个衍射角或至少5个衍射角或至少4个衍射角，所述衍射角选自约4.3、7.7、9.2、10.9、12.8、14.2、15.6、16.6、16.9、18.1、18.6、21.5、22.1、23.4、24.0、24.2、25.1、25.9、27.1、28.8和30.7°2θ。在另一实施方案中，化合物C-形式1的特征为当用CuKα辐射测量时，X-射线粉末衍射(XRPD)图包含至少三个选自以下的衍射角：约4.3、7.7、9.2、10.9、12.8、14.2、15.6、16.6、16.9、18.1、18.6、21.5、22.1、23.4、24.0、24.2、25.1、25.9、27.1、28.8和本文档来自技高网...

【技术保护点】
(S)‑6‑((1‑乙酰基哌啶‑4‑基)氨基)‑N‑(3‑(3,4‑二氢异喹啉‑2(1H)‑基)‑2‑羟丙基)嘧啶‑4‑甲酰胺的琥珀酸盐的晶型。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.25 US 62/016,8191.(S)-6-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺的琥珀酸盐的晶型。2.权利要求1所述的晶型，其中所述晶型的特征为当用CuKα辐射测量时，X-射线粉末衍射(XRPD)图包含至少三个选自以下的衍射角：约4.5、8.2、9.0、10.4、13.5、15.8、16.4、17.3、17.7、18.1、18.8、19.6、20.8、21.9、22.7、23.3、24.0、24.7、26.4、28.2和29.6°2θ。3.权利要求1所述的晶型，其中所述晶型的特征为当用CuKα辐射测量时，X-射线粉末衍射(XRPD)图包含至少三个选自以下的衍射角：约4.5、8.2、10.4、13.5、15.8、16.4、17.3、17.7、18.1、18.8、19.6、20.8、21.9、23.3和24.0°2θ。4.权利要求1所述的晶型，其中所述晶型的特征为当用CuKα辐射测量时，X-射线粉末衍射(XRPD)图包含至少三个选自以下的衍射角：约4.5、8.2、10.4、13.5、15.8、16.4、17.7、18.1、18.8、20.8、21.9、23.3和24.0°2θ。5.权利要求1所述的晶型，其中所述晶型的特征为当用CuKα辐射测量时，X-射线粉末衍射(XRPD)图包含为约4.5、10.4、17.7、18.1、20.8和24.0°2θ的衍射角。6.权利要求2-5任一项所述的晶型，其中所述晶型的特征为X-射线粉末衍射(XRPD)图与图1基本上一致。7.(S)-6-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺的苯甲酸盐的晶型。8.权利要求7所述的晶型，其中所述晶型的特征为当用CuKα辐射测量时，X-射线粉末衍射(XRPD)图包含至少三个选自以下的衍射角：约4.3、7.7、9.2、10.9、12.8、14.2、15.6、16.6、16.9、18.1、18.6、21.5、22.1、23.4、24.0、24.2、25.1、25.9、27.1、28.8和30.7°2θ。9.权利要求7所述的晶型，其中所述晶型的特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：WM克拉克，RS萨特，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB