用于治疗心血管疾病的5-苄基异喹啉衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的新的异喹啉衍生物、其合成以及其在预防和/或治疗由RhoA/ROCK通路的激活和肌球蛋白轻链磷酸化所引起的疾病中的应用，其中X表示基团‑C(＝O)、‑CH(OH)‑或‑CH2‑，其它取代基表示权利要求1所定义的各种基团。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及新的异喹啉化合物、其合成以及其在预防和/或治疗由RhoA/ROCK通路的激活和肌球蛋白轻链磷酸化所引起的疾病中的应用。在激动剂如血管紧张素II、5-羟色胺或内皮素的作用下，属于小GTP结合蛋白家族的RhoA膜蛋白在特定的腺嘌呤核苷酸交换因子的控制下获得有活性的GTP结合构型。这种活性膜形式能够与Rho激酶蛋白结合并将其激活。Rho激酶是一种分子量为160千道尔顿的丝氨酸/苏氨酸激酶并且是RhoA蛋白的多个靶点之一。已经确定了两种Rho激酶亚型：Rho激酶β/ROCKβ/p160ROCK(或称为ROCK1)和Rho激酶α/ROCKα(或称为ROCK2)，它们由两个不同的基因编码。这两种亚型的表达无处不在，ROCK2尤其在血管平滑肌细胞、心脏和大脑表达。ROCK1主要在非神经组织如肺、肝、脾、肾及睾丸表达。这两种亚型在它们的激酶结构域中具有92％的同源性。由RhoA-GTP引起的ROCK活化导致肌球蛋白磷酸酶调节亚基的磷酸化和抑制，从而使肌球蛋白轻链保持磷酸化状态而不受细胞内Ca2+浓度的影响(已知其本是一个对Ca2+敏感的过程)。肌球蛋白轻链的磷酸化造成肌动蛋白细胞骨架收缩的增加，这是肌动蛋白和肌球蛋白丝之间的滑动的结果。RhoA/ROCK通路的活化参与以下功能障碍和与其相关的疾病:-由肌张力增加引起的血管收缩(Rattan等人,Pharmacological Sciences,880:1-10,2011)，-应力纤维的形成和细胞收缩(Kaibuchi等人,Sciences,275:1308,1997)，-体循环动脉高压(Uehata等人,Nature,389:990-993,1997；Pacaud等人,P.Nat.Rev.Cardiol.,7(11):637-647,2010)，-肺动脉高压(Jankov等人,Am J Physiol Heart Circ Physiol,299:H1854-H1864,2010；Fukumoto等人,Heart,91:391-392,2005)和相关的肺纤维化(Duong-Quy等人,J.Fran.Viet.Pneu.,03(08):1-74,2012),-眼内压升高，由此引起的视网膜病和青光眼(Acott等人,Curr Opin Ophtalmol,23(2):135-43,2012；Tanihara等人,Curr Eye Res,36(10):964-70,2011；Rossetti等人,Expert.Opin.Investig.Drugs,20(7):947-959,2011；Chen等人,Clin.Ophtalmol,5:667-677,2011；Rao等人,J Glaucoma,21:530-538,2012,Zhong等人,Int J Oncol,43(5):1357-67,2013；Van de Velde,Acta Ophtalmologica,91:s252,2013)、由内皮细胞增生引起的角膜营养不良(Kinoshita等人,Cornea,32(8):1167-1170,2013)，-冠状动脉血管痉挛、心绞痛、心肌梗塞(Kandabashi等人,Circulation,101:1319-1323,2000；Shimokawa等人,Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol,301:H287-H296,2011)，-由NO生产的负调节引起的内皮功能障碍和动脉粥样硬化(Shimokawa等人,Cardiovasc.Res.51:169-177,2001)，-主动脉瘤、外周动脉闭塞(Shimokawa等人,Am J Physiol Heart Circ Physiol,301:H287-H296,2011)，-勃起功能障碍(Chitaley等人,Int J Impot Res,24(2):49-60,2012)，-内皮细胞的增殖、迁移和血管生成(Imamura等人,Biochem,Biophys Res,269(2):633-640,2000)，-增加的血液粘度和纤维蛋白原水平(Zhang等人,Central South Pharmacy,3,035,2008)，-心脏成纤维细胞分化为肌成纤维细胞(Kalluri等人,J.Cell.Physiol.225:631-637,2010；Sabbadini等人,Circ.Res.,82:303-312,2009；Rohr,Heart Rhythm,6(6):848-856,2009)，-心肌梗塞后的心室重构和心脏纤维化(Hattori等人,Circulation,109:2234-2239,2004；Krum等人,Am J Physiol Heart Circ Physiol,294:H1804-H1814,2008；Entman等人,Cardiovasc.Res.,83:511-518,2009；Liu等人,Toxicology Letters,211:91-97,2012)以及心衰(Kishi等人,Circulation,111:2741-2747,2005)，-平滑肌细胞增殖与再狭窄(Shimokawa等人,Am J Physiol Heart Circ Physiol,301:H287-H296,2011)，-糖尿病、高血糖、胰岛素抵抗、糖尿病性肾病(Kikuchi等人,J.Endocrinol.,192:595-603,2007；Kolavennu等人,Diabetes,57:714-723,2008)和肾功能不全、肾纤维化、肾硬化(Matsuoka等人,J Hypertens,26(9):1837-48,2008)，-肝星形胶质细胞的激活和肝脏疾病，如肝硬化、肝炎和癌症(WO2000064478A1,2000)，-皮肤系统性硬化中人皮肤成纤维细胞的分化(Distler等人,Arthritis and Rheumatism,58(8):2553-2564,2008)，-由平滑肌细胞分化引起的放疗后肠纤维化(Vozenin-Brotons等人,Gut,54(3):336-343,2005)，-巨噬细胞的粘附、迁移、吞噬作用和炎症性疾病(Schwartz等人,the EMBO Journal,26:505-515,2007；Doe等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.,320:89-98,2007)，-脑血管痉挛和由此产生的缺血和神经功能障碍(Shibuya等人,J.Neurol.Science,238:31-39,2005)，-神经元变性例如阿尔茨海默病(Zhou等人,Science,302:1215-1217,2003；Song等人,CNS Neurosci.Ther.19,603-610,2013)，-神经性疼痛(Xiao等人,Brain,Behaviour and Immunity,23(8):1083-88,2009)，-脊髓损伤后的神经功能恢复(Hara等人,J.Neurosurg.93(suppl.1):94-101,2000；Dergham等人,J.Neurosci.22,6570-6577,2002；Yamashit本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物、当存在光学异构体时它们的光学异构体，及其与可药用酸的加成盐以及其水合物:其中:‑X表示基团‑C(＝O)、‑CH(OH)‑或‑CH2‑，‑Ri1表示氢原子或羟基，应当理解的是，其中Ri1表示羟基的式(I)化合物可用如下互变异构形式表示:‑Ri2和Ri3可以相同或不同，各自表示氢原子、(C1‑C6)烷基或卤原子，‑Ri6、Ri7和Ri8可以相同或不同，各自表示氢原子或卤原子，‑Ra1和Ra5可以相同或不同，各自表示氢或卤原子、‑O(C1‑C6)烷基或(C1‑C6)烷基，‑Ra2表示氢或卤原子、羟基、‑O(C1‑C6)烷基、‑(C1‑C6)烷基、具有3‑7个环成员的含氮杂环或基团‑O‑(CH2)m‑NR’R”，‑Ra3表示氢原子、‑O(C1‑C6)烷基、‑(C1‑C6)烷基、具有3‑7个环成员的含氮杂环或基团‑CRy1Ry2NH(Ry3)，‑Ra4表示氢或卤原子、‑O(C1‑C6)烷基、‑(C1‑C6)烷基或基团‑CRy1Ry2NH(Ry3)，应当理解的是:·Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5不可以同时表示氢原子，·Ra3和Ra4不可以同时表示基团‑CRy1Ry2NH(Ry3)，·Ra1和Ra2可与携带它们的碳原子一起形成具有4至7个环成员的杂环，其选自四氢呋喃、1,4‑二氧杂环己烷、四氢吡喃、四氢‑2H‑吡喃‑4‑胺和1‑(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲胺，并且·Ra2和Ra3可与携带它们的碳原子一起形成具有4至7个环成员的烃环，其选自环戊烷、环戊胺、N‑环戊基甘氨酰胺和1‑甲基环戊胺，‑m是其值固定在1、2或3的整数，‑R’和R”可以相同或不同，各自表示‑(C1‑C6)烷基或与携带它们的氮原子一起形成具有3至7个环成员的杂环，‑Ry1表示氢原子、‑(C1‑C6)烷基、‑CH2‑环己基或3‑甲氧基苯基，‑Ry2表示氢原子或‑(C1‑C6)烷基，‑Ry3表示:·氢原子，·基团–C(＝O)‑CHRy4‑NHRy5，其中Ry4表示氢原子或(C1‑C6)烷基并且Ry5表示氢原子或甲基，或者·‑(C1‑C6)烷基，其可被羟基、‑O(C1‑C3)烷基、环己基或甲基磺酰基取代，或者Ry1和Ry2与携带它们的碳原子一起形成环丙烷、环丁烷或四氢吡喃基团，或者Ry2和Ry3与携带它们的碳原子和氮原子一起分别形成吡咯烷或哌啶基团。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.21 FR 14513891.式(I)的化合物、当存在光学异构体时它们的光学异构体，及其与可药用酸的加成盐以及其水合物:其中:-X表示基团-C(＝O)、-CH(OH)-或-CH2-，-Ri1表示氢原子或羟基，应当理解的是，其中Ri1表示羟基的式(I)化合物可用如下互变异构形式表示:-Ri2和Ri3可以相同或不同，各自表示氢原子、(C1-C6)烷基或卤原子，-Ri6、Ri7和Ri8可以相同或不同，各自表示氢原子或卤原子，-Ra1和Ra5可以相同或不同，各自表示氢或卤原子、-O(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基，-Ra2表示氢或卤原子、羟基、-O(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基、具有3-7个环成员的含氮杂环或基团-O-(CH2)m-NR’R”，-Ra3表示氢原子、-O(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基、具有3-7个环成员的含氮杂环或基团-CRy1Ry2NH(Ry3)，-Ra4表示氢或卤原子、-O(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基或基团-CRy1Ry2NH(Ry3)，应当理解的是:·Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5不可以同时表示氢原子，·Ra3和Ra4不可以同时表示基团-CRy1Ry2NH(Ry3)，·Ra1和Ra2可与携带它们的碳原子一起形成具有4至7个环成员的杂环，其选自四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、四氢吡喃、四氢-2H-吡喃-4-胺和1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺，并且·Ra2和Ra3可与携带它们的碳原子一起形成具有4至7个环成员的烃环，其选自环戊烷、环戊胺、N-环戊基甘氨酰胺和1-甲基环戊胺，-m是其值固定在1、2或3的整数，-R’和R”可以相同或不同，各自表示-(C1-C6)烷基或与携带它们的氮原子一起形成具有3至7个环成员的杂环，-Ry1表示氢原子、-(C1-C6)烷基、-CH2-环己基或3-甲氧基苯基，-Ry2表示氢原子或-(C1-C6)烷基，-Ry3表示:·氢原子，·基团–C(＝O)-CHRy4-NHRy5，其中Ry4表示氢原子或(C1-C6)烷基并且Ry5表示氢原子或甲基，或者·-(C1-C6)烷基，其可被羟基、-O(C1-C3)烷基、环己基或甲基磺酰基取代，或者Ry1和Ry2与携带它们的碳原子一起形成环丙烷、环丁烷或四氢吡喃基团，或者Ry2和Ry3与携带它们的碳原子和氮原子一起分别形成吡咯烷或哌啶基团。2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物、当存在光学异构体时它们的光学异构体，及其与可药用酸的加成盐以及其水合物，其特征在于X表示基团-C(＝O)。3.根据权利要求1或权利要求2所述的式(I)的化合物、当存在光学异构体时它们的光学异构体，及其与可药用酸的加成盐以及其水合物，其特征在于Ri1表示羟基，应当理解的是，所述化合物可以以其互变异构形式存在。4.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·希门蒂，C·库绍，A·德辛斯，F·热利贝尔，B·古芒，M·康纳特，JL·派格利昂，C·波瓦特文，JP·维兰，N·维尔诺夫，
申请(专利权)人：法国施维雅药厂，
类型：发明
国别省市：法国;FR