异喹啉衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术提供式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、N‑氧化物或非对映体：其中W1、W2、W3、J1、J2、A、R1、R2、R3、R4、R5、a和b如说明书中所述定义。本发明专利技术也提供式(I)‑(VIII)任一种的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、N‑氧化物或非对映体的用途。本发明专利技术的化合物用于治疗对一个或多个钠通道阻断产生响应的病症。在某些实施方案中，本发明专利技术的化合物用于治疗疼痛。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术为药物化学领域。本专利技术提供新型异喹啉衍生物。在某些实施方案中，异喹啉衍生物用于治疗对一个或多个钠通道阻断产生响应的病症。专利技术背景在所有可兴奋细胞中均发现电压门控钠通道(VGSC)。在中枢神经系统(CNS)和外周神经系统(PNS)的神经元细胞中，钠通道主要负责产生动作电位的快速上升。以这种方式，钠通道对于神经系统中电信号的产生和传播至关重要。所以钠通道的适当运作对于神经元的正常功能必不可少。因此，异常钠通道功能被认为是各种医学病症的基础(参见针对遗传离子通道病症的一般性综述Hubner等人，Hum.Mol.Genet.11：2435-2445(2002))，所述病症包括癫痫(Yogeeswari等人，Curr.Drug Target 5：589-602(2004))、心律失常(Noble，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99：5755-5756(2002))、肌强直(Cannon，Kidney Int.57：772-779(2000))和疼痛(Wood等人，J.Neurobiol.，61：55-71(2004))。VGSC由一个α-亚单位和多个辅助β-亚单位构成，α-亚单位形成通道的核心，并且负责电压依赖性门控和离子渗透(参见例如，Chahine等人，CNS&Neurological Disorders-Drug Targets 7：144-158(2008)以及Kyle和Ilyin，J.Med.Chem.50：2583-2588(2007))。α-亚单位是由四个同源结构域构成的大蛋白。每个结构域包含六个α-螺旋形跨膜横跨区段。目前已知有九个电压门控钠通道α-亚单位家族成员。该家族名称包括SCNx、SCNAx和Navx.x(参见下表1)。VGSC家族在系统发生学上分为两个亚科Navl.x(除了SCN6A外所有其它的)和Nav2.x(SCN6A)。Nav1.x亚科功能上可分为两组，对由河豚毒素导致的阻断敏感的那些(TTX-敏感性或TTX-s)和对由河豚毒素导致阻断的有抗性的那些(TTX-抗性或TTX-r)。TTX-抗性钠通道的亚组有三个成员。SCN5A基因产物(Nav1.5，Hl)几乎仅仅表达在心脏组织，并且显示作为各种心律失常和其它传导病症的基础(Liu等人，Am.J.Pharmacogenomics 3：173-179(2003))。因此，已经发现Nav1.5的阻断剂在治疗这些病症上的临床用途(Srivatsa等人，Curr.Cardiol.Rep.4：401-410(2002))。剩下的TTX-抗性钠通道Nav1.8(SCN10A，PN3，SNS)和Nav1.9(SCN11A，NaN，SNS2)在外周神经系统中表达，并且显示在主要感受伤害的神经元中优先表达。尚未发现，这些通道的人遗传变体与任何遗传临床病症相关联。然而，已经发现在人多发性硬化(MS)患者的CNS中以及也在MS的啮齿模型中Nav1.8的异常表达(Black等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97：11598-115602(2000))。在伤害感受中涉及的证据为关联证据(在感受伤害的神经元中优先表达)和直接证据(基因敲除)。Nav1.8-缺陷型小鼠对于急性有害刺激表现出典型感受伤害行为，但是在牵涉性痛和痛觉过敏上具有显著缺陷(Laird等人，J.Neurosci.22：8352-8356(2002))。表1电压门控钠通道基因家族Nav1.7(PNl，SCN9A)VGSC对于由河豚毒素导致的阻断敏感，并且优先表达在外周交感神经和感觉神经元中。SCN9A基因已经由多个物种克隆，包括人、大鼠和兔，并且显示在人和大鼠基因之间约90％氨基酸同一性(Toledo-Aral等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94：1527-1532(1997))。越来越多的证据体表明：Nav1.7在各种疼痛状态中扮演着关键角色，包括急性、炎性和/或神经性疼痛。在小鼠的感受伤害的神经元中SCN9A基因缺失导致机械和热疼痛阈值增加以及炎性疼痛应答降低或消失(Nassar等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101：12706-12711(2004))。已经报道，钠通道阻断剂有效地治疗各种疾病状态，并且已经发现其特别用作局部麻醉剂，例如利多卡因和布比卡因，并且用于治疗心律失常，例如普罗帕酮和胺碘酮，以及用于癫痫，例如拉莫三嗪、苯妥英和卡马西平(参见Clare等人，Drug Discovery Today 5：506-510(2000)；Lai等人，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.44：371-397(2004)；Anger等人，J.Med.Chem.44：115-137(2001)和Catterall，Trends Pharmacol.Sci.8：57-65(1987))。据信，这些试剂各自通过干扰钠离子的快速流入来起作用。在全身和局灶性缺血的动物模型中，诸如BW619C89和利法利嗪的其它钠通道阻断剂显示出神经保护(Graham等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.269：854-859(1994)；Brown等人，British J.Pharmacol.115：1425-1432(1995))。据报道，钠通道阻断剂可用于治疗疼痛，包括急性、慢性、炎性、神经性和其它类型的疼痛，例如通常与阵发性剧痛症相关的直肠、眼睛和下颌下疼痛；参见例如，Kyle和Ilyin.，J.Med.Chem.50：2583-2588(2007)；Wood等人，J.Neurobiol.61：55-71(2004)；Baker等人，TRENDS in Pharmacological Sciences 22：27-31(2001)；和Lai等人，Current Opinion in Neurobiology 13：291-297(2003)；神经系统病症的治疗，例如癫痫、惊厥、具有发热惊厥的癫痫、具有良性家族性新生婴儿惊厥的癫痫、遗传的疼痛病症(例如，原发性红斑性肢痛病和阵发性剧痛症、家族性偏瘫偏头痛)和运动障碍；以及诸如孤独症、小脑萎缩、共济失调和智力迟钝的其它精神病症的治疗；参见例如，Chahine等人，CNS&Neurological Disorders-DrugTargets 7：144-158(2008)以及Meisler和Kearney，J.Clin.Invest.115：2010-2017(2005)。除了上述临床用途之外，卡马西平、利多卡因和苯妥英用于治疗神经性疼痛，例如三叉神经痛、糖尿病性神经病和其它形式的神经损伤(Taylor和Meldrum，Trends Pharmacol.Sci.16：309-316(1995))。而且，基于慢性疼痛和耳鸣之间的多个类似性，(Moller，Am.J.Otol.18：577-585(1997)；Tonndorf，Hear.Res.28：271-275(1987))，已经提出耳鸣应当被认作慢性疼痛感觉的形式(Simpson,等人，Tip.20：12-18(1999))。实际上，利多卡因和卡马西平已经显示有效治疗耳本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、N‑氧化物或非对映体：其中a和b各自独立地为0、1或2，条件是a和b至少一个为不是0的值；n各自独立地为0、1或2；m各自独立地为0、1或2；k各自独立地为1、2或3；W1、W2和W3各自独立地为CR6或N，条件是W1、W2和W3至少一个为N；R1和R2之一是H、氰基、‑C(O)N(Ra)(Rb)、‑S(O)2N(Ra)(Rb)、‑C(O)OR7、‑OC(O)R7、‑OR7、‑[CH(Rc)]nR8或‑N(Rd)(Re)，另一者选自由以下组成的组：H、‑C(O)N(Ra)(Rb)、‑S(O)2N(Ra)(Rb)、‑C(O)OR7、‑OC(O)R7、‑OR7、‑[CH(Rc)]nR8、‑N(Rd)(Re)、‑S(O)m‑Rf、脲基、卤素、氰基和硝基；条件是R1和R2不能均为H；R3是H、烷基、卤代烷基、‑S(O)m‑Rf、烷氧基、卤代烷氧基、甲酰胺基、氰基、(甲酰胺基)烷基、(羟基)烷基、(二羟基)烷基、硝基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、(杂环基)氨基、磺酰胺基、[(杂环基)氨基]烷基、(烷氧基)烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，条件是当a是2且b是0时，则R3是非H的基团；R4和R5各自独立地为H、烷基、卤代烷基、‑S(O)m‑Rf、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、(烷基)氨基、(二烷基)氨基、甲酰胺基、氰基、羟基、卤素、(羟基)烷基、(二羟基)烷基、硝基或磺酰胺基；R6各自独立地为H、烷基、羟基、(羟基)烷基、(二羟基)烷基、氨基、(烷基)氨基、(二烷基)氨基、卤代烷基、烷氧基、甲酰胺基或磺酰胺基；J1为不存在、‑S(O)2‑、‑C(O)‑或‑(CHR9)k‑；J2为不存在、‑S(O)2‑或‑C(O)‑；A选自由以下组成的组：a)任选取代的烷基；b)任选取代的烷氧基；c)任选取代的芳基；d)任选取代的杂芳基；e)任选取代的环烷基；f)任选取代的杂环基；和g)‑N(R10)(R11)；R7各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环基；R8各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基或‑C(O)N(R12)(R13)；R9各自独立地为H或任选取代的烷基；R10和R11各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的(烷基)羰基、任选取代的(环烷基)羰基、任选取代的(杂环基)羰基、任选取代的杂环基或任选取代的环烷基，条件是R10和R11不能均为H；或者R10和R11连同它们所连接的氮原子一起形成3‑至8‑元任选取代的杂环基；R12和R13之一是H，另一者是H、任选取代的烷基、任选取代的杂环基或任选取代的环烷基；或者R12和R13连同它们所连接的氮原子一起形成3‑至8‑元任选取代的杂环基；Ra每次出现独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂芳基；Rb每次出现独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂芳基；或者Ra和Rb连同它们均连接的氮原子一起形成3‑至8‑元任选取代的杂环基；Rc各自独立地为H、羟基或烷氧基；Rd和Re各自独立地为H、甲酰胺基、任选取代的(烷基)羰基、任选取代的烷基、任选取代的杂环基、任选取代的(杂环基)羰基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的(烷基)磺酰基或任选取代的杂芳基；或者Rd和Re连同它们均连接的氮原子一起形成3‑至8‑元任选取代的杂环基；并且Rf各自独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环基；条件是当J2不存在且A是任选取代的烷基时，则所述任选取代的烷基未被取代或被一至三个独立地选自由下列组成的组的取代基取代：氨基、(烷基)羰基、(芳基)羰基、(烷氧基)羰基、羧基、芳基、杂芳基、脲基、胍基、卤素、磺酰胺基、羟基、(烷基)磺酰基、卤代烷氧基、环烷基、(烷基)磺酰基和甲酰胺基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.12 US 61/939,0821.一种式I的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、N-氧化物或非对映体：其中a和b各自独立地为0、1或2，条件是a和b至少一个为不是0的值；n各自独立地为0、1或2；m各自独立地为0、1或2；k各自独立地为1、2或3；W1、W2和W3各自独立地为CR6或N，条件是W1、W2和W3至少一个为N；R1和R2之一是H、氰基、-C(O)N(Ra)(Rb)、-S(O)2N(Ra)(Rb)、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OR7、-[CH(Rc)]nR8或-N(Rd)(Re)，另一者选自由以下组成的组：H、-C(O)N(Ra)(Rb)、-S(O)2N(Ra)(Rb)、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OR7、-[CH(Rc)]nR8、-N(Rd)(Re)、-S(O)m-Rf、脲基、卤素、氰基和硝基；条件是R1和R2不能均为H；R3是H、烷基、卤代烷基、-S(O)m-Rf、烷氧基、卤代烷氧基、甲酰胺基、氰基、(甲酰胺基)烷基、(羟基)烷基、(二羟基)烷基、硝基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、(杂环基)氨基、磺酰胺基、[(杂环基)氨基]烷基、(烷氧基)烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，条件是当a是2且b是0时，则R3是非H的基团；R4和R5各自独立地为H、烷基、卤代烷基、-S(O)m-Rf、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、(烷基)氨基、(二烷基)氨基、甲酰胺基、氰基、羟基、卤素、(羟基)烷基、(二羟基)烷基、硝基或磺酰胺基；R6各自独立地为H、烷基、羟基、(羟基)烷基、(二羟基)烷基、氨基、(烷基)氨基、(二烷基)氨基、卤代烷基、烷氧基、甲酰胺基或磺酰胺基；J1为不存在、-S(O)2-、-C(O)-或-(CHR9)k-；J2为不存在、-S(O)2-或-C(O)-；A选自由以下组成的组：a)任选取代的烷基；b)任选取代的烷氧基；c)任选取代的芳基；d)任选取代的杂芳基；e)任选取代的环烷基；f)任选取代的杂环基；和g)-N(R10)(R11)；R7各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环基；R8各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基或-C(O)N(R12)(R13)；R9各自独立地为H或任选取代的烷基；R10和R11各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的(烷基)羰基、任选取代的(环烷基)羰基、任选取代的(杂环基)羰基、任选取代的杂环基或任选取代的环烷基，条件是R10和R11不能均为H；或者R10和R11连同它们所连接的氮原子一起形成3-至8-元任选取代的杂环基；R12和R13之一是H，另一者是H、任选取代的烷基、任选取代的杂环基或任选取代的环烷基；或者R12和R13连同它们所连接的氮原子一起形成3-至8-元任选取代的杂环基；Ra每次出现独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂芳基；Rb每次出现独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂芳基；或者Ra和Rb连同它们均连接的氮原子一起形成3-至8-元任选取代的杂环基；Rc各自独立地为H、羟基或烷氧基；Rd和Re各自独立地为H、甲酰胺基、任选取代的(烷基)羰基、任选取代的烷基、任选取代的杂环基、任选取代的(杂环基)羰基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的(烷基)磺酰基或任选取代的杂芳基；或者Rd和Re连同它们均连接的氮原子一起形成3-至8-元任选取代的杂环基；并且Rf各自独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环基；条件是当J2不存在且A是任选取代的烷基时，则所述任选取代的烷基未被取代或被一至三个独立地选自由下列组成的组的取代基取代：氨基、(烷基)羰基、(芳基)羰基、(烷氧基)羰基、羧基、芳基、杂芳基、脲基、胍基、卤素、磺酰胺基、羟基、(烷基)磺酰基、卤代烷氧基、环烷基、(烷基)磺酰基和甲酰胺基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中a是1，并且b是1。3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中J1不存在。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中J2不存在。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中W3是CR6。6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中W3是N。7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式II或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、N-氧化物或非对映体：其中n是0、1或2；W1、W2和W3各自独立地为CH或N，条件是W1、W2和W3至少一个为N；A选自由以下组成的组：苯基、5-至6-元杂芳基和饱和或不饱和的环(C5-6)烷基，其中所述苯基、所述5-至6-元杂芳基和所述饱和或不饱和的环(C5-6)烷基各自任选地被一个或两个独立地选自以下组的取代基取代：i)任选地被一个或三个独立地选自以下组的取代基取代的烷基：卤素、氨基、(烷基)氨基、(二烷基)氨基、羟基、甲酰胺基、(烷氧基)羰基、[(烷氧基)羰基]氨基、羧基、烷氧基、卤代烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基和磺酰胺基，其中所述环烷基和所述杂环基各自独立地任选地被一个或两个独立地选自由下列组成的组的取代基取代：羟基、卤素、氨基、(烷基)氨基、甲酰胺基、烷基、卤代烷基、羧基、(羧基)烷基、(甲酰胺基)烷基、(烷基)羰基、(烷氧基)羰基和烷氧基；ii)任选地被一个至两个独立地选自由下列组成的组的取代基取代的氨基：烷基、(甲酰胺基)烷基、(氨基)烷基、(烷基)羰基、(烷基)磺酰基、(烷氧基)羰基、(环烷基)羰基、环烷基和杂环基；iii)任选地被一个至三个相同或不同的卤素取代的烷氧基；iv)甲酰胺基；v)羟基；vi)卤素；和vii)磺酰胺基；R1和R2之一是H、-C(O)N(Ra)(Rb)或-[CH(OH)]nR8，另一者是H、-C(O)N(Ra)(Rb)、-N(Rd)(Re)、-[CH(OH)]nR8、-S(O)2N(Ra)(Rb)、-OR7或-CH2-R8，条件是R1和R2不能均为H；R3是H、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、甲酰胺基、(羟基)烷基、(二羟基)烷基或磺酰胺基；R4和R5各自独立地为H、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、(烷基)氨基、(二烷基)氨基、甲酰胺基、羟基、卤素、(羟基)烷基、(二羟基)烷基或磺酰胺基；R7为任选取代的环烷基或任选取代的杂环基；R8是H、烷基、任选取代的杂环基或-C(O)N(R12)(R13)；Ra各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；Rb各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；或者Ra和Rb连同它们均连接的氮原子一起形成3-至8-元任选取代的杂环基；Rd和Re各自独立地选自以下组：1)H；2)任选地被一个或三个独立地选自以下组的取代基取代的烷基：氨基、(烷基)氨基、(烷基)羰基、(烷氧基)羰基、羧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、脲基、胍基、卤素、羟基、(烷基)磺酰基、磺酰基和甲酰胺基；3)任选地被一个或两个独立地选自以下组的取代基取代的杂环基：卤素、烷基、氨基、(烷基)氨基、(烷基)羰基、羧基、(烷氧基)羰基和甲酰胺基；4)任选地被一个或两个独立地选自以下组的取代基取代的(烷基)羰基：氨基、羟基和烷氧基；以及5)任选地被一个或两个独立地选自以下组的取代基取代的(烷基)磺酰基：卤素、任选取代的杂环基和烷氧基；或者Rd和Re连同它们均连接的氮原子一起形成5-至6-元任选取代的杂环基；和R12和R13之一是H，另一者是H或烷基。8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R3、R4和R5全部为H。9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R1和R2至少一个为H、-C(O)N(Ra)(Rb)或-[CH(OH)]nR8。10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R1为H或-C(O)N(Ra)(Rb)。11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R1为-C(O)N(Ra)(Rb)，并且其中Ra和Rb之一为H，另一者为H或(C1-3)烷基。12.根据权利要求11所述的化合物，其中R1为-C(O)NH2。13.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R1为H。14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R2为H、-N(Rd)(Re)、-[CH(OH)]2R8、-OR7或-CH2-R8，条件是R1和R2不能均为H。15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R2为-N(Rd)(Re)，并且Rd和Re之一为H，另一者选自由以下组成的组：其中y是0、1、2、3或4；x是1、2或3；R14是H或任选取代的(C1-6)烷基，其中所述任选取代的(C1-6)烷基任选地被-S(C1-3烷基)、羟基、-SH、-C(O)NH2、-C(O)OH、-NHC(＝NH)NH2、氨基、杂芳基或者任选地被羟基或(C1-3)烷氧基取代的芳基取代；R2a和R2b各自独立地为H或(C1-6)烷基；或者R2a和R2b连同它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或两个独立地选自以下组的取代基取代的3-至8-元杂环基：烷基、卤代烷基、(烷氧基)羰基、氨基、烷氧基和甲酰胺基。16.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R2为-N(Rd)(Re)，并且Rd和Re之一...

【专利技术属性】
技术研发人员：莱基·塔费塞，朴宰贤，
申请(专利权)人：普渡制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US