苦参碱衍生物在治疗糖尿病中的用途制造技术

本发明专利技术涉及式I所示化合物、其立体异构体、或其可药用盐在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途，或在制备用于预防或治疗糖尿病并发症的药物中的用途，或在制备作为胰岛素增敏剂的药物中的用途，

Use of matrine derivatives in the treatment of diabetes mellitus

The present invention relates to I compounds, their stereoisomers, or a pharmaceutically acceptable salt thereof in preparing drugs for the treatment of diabetes, or use in preparing medicament for the prevention or treatment of diabetes complications, or use in preparation of medicine as an insulin sensitizer in,

【技术实现步骤摘要】
苦参碱衍生物在治疗糖尿病中的用途
本专利技术涉及苦参碱衍生物的新用途，具体涉及苦参碱衍生物作为胰岛素增敏剂的用途，还涉及苦参碱衍生物在制备用于治疗或预防糖尿病或糖尿病并发症的药物中的用途。
技术介绍
糖尿病(diabetesmellitus)是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，分为1型和2型糖尿病。长期血糖增高，大血管、微血管受损并危及心、脑、肾、周围神经、眼睛、足等，将会引发如糖尿病肾病、糖尿病眼病、糖尿病心血管并发症、糖尿病神经病变等一系列并发症。并发症一旦产生，药物治疗很难逆转，因此强调尽早预防糖尿病并发症。目前用于治疗糖尿病的药物主要有胰岛素及其类似物、口服降糖药等。口服降糖药主要包括了磺酰脲类促胰岛素分泌剂、非磺酰脲类促胰岛素分泌剂、噻唑烷二酮类、双胍类、胰高血糖素样肽1类似物、DPP-4抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂等。临床上常用的这些口服降糖药都存在一定得副作用。例如，有报道显示使用磺酰脲类降糖药可能产生低血糖，主要不良心血管事件，胃肠道损伤等副作用。非磺酰脲类促胰岛素分泌剂可能产生恶心，腹痛，腹泻等胃肠道不良反应。噻唑烷二酮类药物被报道可能与动脉粥样硬化的产生有关，罗格列酮可能导致心血管风险，匹格列酮可能导致膀胱癌的产生。双胍类药物临床不良反应主要为消化道症状，如腹泻、腹胀、恶心、食欲减退、上腹不适，另可见乳酸性酸中毒等不良反应。有严重肝、肾、心、肺功能不全的糖尿病患者不宜使用双胍类药物。DPP-4抑制剂可能产生低血糖反应。α-葡萄糖苷酶抑制剂可能产生胃肠胀气等副作用。因此研究开发更加安全有效的新型口服降糖药就显得至关重要。
技术实现思路
专利技术人通过体外筛选以及动物体内药学验证，意外地发现苦参碱衍生物能够降低2型糖尿病小鼠的空腹血糖，改善口服葡萄糖耐量，改善胰岛素耐量以及改善小鼠尿液相关指标，并且不会增加血清ALT含量，同时还降低了肝脏系数，降低肝脏甘油三脂含量，降低肝脏AGEs含量。这表明苦参碱衍生物可以作为胰岛素增敏剂，和/或用于预防和/或治疗糖尿病或糖尿病并发症，例如糖尿病肾病。本专利技术基于上述发现而得以完成。本专利技术涉及式I所示化合物、其立体异构体、或其可药用盐在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。本专利技术还涉及式I所示化合物、其立体异构体、或其可药用盐在制备用于预防和/或治疗糖尿病并发症的药物中的用途。本专利技术还涉及式I所示化合物、其立体异构体、或其可药用盐在制备作为胰岛素增敏剂的药物中的用途。本专利技术还涉及一种药物组合物在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途，或在制备用于预防或治疗糖尿病并发症的药物中的用途，或在制备作为胰岛素增敏剂的药物中的用途，其中所述药物组合物含有式I所示化合物、其立体异构体、或其可药用盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。本专利技术还涉及式I所示化合物、其立体异构体、或其可药用盐，其用于治疗糖尿病。本专利技术还涉及式I所示化合物、其立体异构体、或其可药用盐，其用于预防和/或治疗糖尿病并发症。本专利技术还涉及式I所示化合物、其立体异构体、或其可药用盐，其作为胰岛素增敏剂。本专利技术一种治疗糖尿病的方法，其包括，给有此需要的受试者施用有效量的式I所示化合物、其立体异构体、或其可药用盐。本专利技术还涉及一种预防和/或治疗糖尿病并发症的方法，其包括，给有此需要的受试者施用有效量的式I所示化合物、其立体异构体、或其可药用盐。本专利技术所述的式I所示化合物的结构如下：其中，R1代表芳基或杂环基，所述芳基或杂环基任选地被R4单取代或多取代，R4选自：C1-4烷酰基、氰基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、羧基、磺酸基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷酰氨基、硝基、卤素、羟基、巯基、氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基和卤代C1-4烷基；R2代表-(CH2)nR3；其中，n＝0、1、2、3或4；R3选自氢、氨基、巯基、卤素和C1-6烷氧基。在一个实施方案中，本专利技术所述的式I所示化合物中，所述的杂环基为5-6元单杂芳基。在以上任意一个实施方案中，本专利技术所述的式I所示化合物中，所述杂环基选自咪唑基、噻唑基、吡啶基、噻吩基。在以上任意一个实施方案中，本专利技术所述的式I所示化合物中，所述芳基为苯基。在以上任意一个实施方案中，本专利技术所述的式I所示化合物中，R4选自卤代甲氧基、卤代乙氧基、卤代丙氧基、乙酰基、卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、氰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羧基、甲氧羰基、乙酰氨基、硝基、氨基、甲磺酰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选地，R4选自三氟甲氧基、三氟甲基、氰基、甲氧基、羧基、硝基、氨基、甲磺酰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。进一步优选地，R4为三氟甲基。在以上任意一个实施方案中，本专利技术所述的式I所示化合物中，R2代表-(CH2)nR3，其中，n＝1、2或3；R3选自氢、氨基、甲氧基、乙氧基。在以上任意一个实施方案中，本专利技术所述的式I所示化合物中，R2代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。在以上任意一个实施方案中，本专利技术所述的式I所示化合物中，R2代表甲基、乙基、正丙基或异丙基。在以上任意一个实施方案中，本专利技术所述的式I所示化合物选自：本专利技术所述的式I所示化合物的合成方法可参见CN106279167A。本专利技术使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本专利技术所表述的含义为准。本专利技术所述的糖尿病为1型糖尿病或2型糖尿病。本专利技术所述的糖尿病并发症为糖尿病肾病、糖尿病眼病、糖尿病心血管并发症或糖尿病神经病变，优选为糖尿病肾病。本专利技术所述的胰岛素增敏剂又称“胰岛素增敏因子”，它是一类能增强人体内胰岛素敏感性，促进胰岛素充分利用的物质。本专利技术中使用的术语“芳基”是指包含至少一个不饱和芳环的单环或双环芳香系统，优选具有6-10，即6，7，8，9或10个碳原子的芳基。具体的例子包括但不限于苯基、萘基等。本专利技术中使用的术语“杂环基”是指任选地被至少一个和最多四个独立的选自N、O或S的杂原子取代的单环或双环饱和、部分饱和或不饱和的芳香或脂肪环状系统，优选具有4-7个原子(包含4、5、6或7个原子)的单杂环基或7-11个原子(包含7、8、9、10或11个原子)的双杂环基，例如5-6元单杂芳基、7-11元双杂芳基、氮杂环或4-6元脂肪氮杂环。具体的例子包括但不限于咪唑基、噻唑基、吡啶基、噻吩基。本专利技术中使用的术语所述“C1-4烷基”是指具有1-4个碳原子，如1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基。具体的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。本专利技术中使用的术语“C1-6烷氧基”是指如前述的C1-6烷基上的碳原子与氧原子连接后得到的基团，优选为“C1-4烷氧基”，具体的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基或丙氧基等。本专利技术中使用的术语“C1-4烷酰基”是指羰基碳原子一端与前述定义的C1-4烷基连接后得到的基团，具体的例子包括但不限于甲酰基、乙酰基、丙酰基等。本专利技术中使用的术语“C1-4烷氧羰基”是指羰基碳原子一端与前述定义的C1-4烷氧基连接后得到的基团。具体的例子包括但不限于甲氧羰基、乙氧羰基等。本专利技术中使用的术语“C1-4烷酰氨基”是指氨基氮原子一端本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I所示化合物、其立体异构体、或其可药用盐在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途，或在制备用于预防和/或治疗糖尿病并发症的药物中的用途，或在制备作为胰岛素增敏剂的药物中的用途，

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物、其立体异构体、或其可药用盐在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途，或在制备用于预防和/或治疗糖尿病并发症的药物中的用途，或在制备作为胰岛素增敏剂的药物中的用途，其中，R1代表芳基或杂环基，所述芳基或杂环基任选地被R4单取代或多取代，R4选自：C1-4烷酰基、氰基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、羧基、磺酸基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷酰氨基、硝基、卤素、羟基、巯基、氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基和卤代C1-4烷基；R2代表-(CH2)nR3；其中，n＝0、1、2、3或4；R3选自氢、氨基、巯基、卤素和C1-6烷氧基，优选地，其中所述的糖尿病为1型糖尿病或2型糖尿病；优选地，其中所述的糖尿病并发症为糖尿病肾病、糖尿病眼病、糖尿病心血管并发症或糖尿病神经病变，优选为糖尿病肾病。2.一种药物组合物在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途，或在制备用于预防或治疗糖尿病并发症的药物中的用途，或在制备作为胰岛素增敏剂的药物中的用途，其中所述药物组合物含有式I所示化合物、其立体异构体、或其可药用盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂，其中，R1代表芳基或杂环基，所述芳基或杂环基任选地被R4单取代或多取代，R4选自：C1-4烷酰基、氰基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、羧基、磺酸基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷酰氨基、硝基、卤素、羟基、巯基、氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基和卤代C1-4烷基；R2代表-(CH2)n...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋丹青，蒋建东，唐胜，孔维佳，汪燕翔，王灿，李迎红，李玉环，张靖浦，
申请(专利权)人：中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11