苦参碱二聚体A和B在制备抗炎或抗肿瘤药物制剂中的应用制造技术

本发明专利技术公开了苦参碱二聚体A或B在制备抗炎或抗肿瘤药物制剂中的应用。本发明专利技术对苦参碱二聚体A或B发掘了新的医疗用途，开拓了一个新的应用领域。苦参碱二聚体A和B具有良好的抗炎、抗肿瘤活性，且在治疗剂量下未观察到明显的毒副作用，尤其是对肝脏、肺和肾脏的毒副作用，具有良好的药用前景。

Use of matrine, two, A and B in preparation of anti-inflammatory or antineoplastic agents

The invention discloses the application of matrine two polymer A or B in the preparation of an anti-inflammatory or antineoplastic medicine preparation. The invention explores new medical uses for matrine, two, A, or B and opens up a new field of application. Matrine two dimers A and B have good anti-inflammatory, antitumor activity, and in therapeutic doses not observed obvious side effects, especially the toxicity to the liver, lung and kidney, and has excellent medicinal application foreground.

【技术实现步骤摘要】
苦参碱二聚体A和B在制备抗炎或抗肿瘤药物制剂中的应用
本专利技术涉及苦参碱二聚体A和B在制备抗炎或抗肿瘤药物制剂中的应用。
技术介绍
苦豆子是豆科槐属植物苦豆子(SophoraalopecuroidesL.)的干燥全草、根及种子，其别名又称苦甘草、苦豆根、苦豆草等(中国药学杂志，1993，26：328-329)，始载于《神农本草经》，谓其能安五脏，定志益精(宁夏医学院学报，2004，26：214-217)。苦豆子性寒、味苦、有毒，具有清热解毒、抗菌消炎作用，民间用其治疗胃痛、腹泻等症(时珍国医国药，2010，21：2217-2218)。该物种为中国植物图谱数据库收录的有毒植物，全草均有毒。其主要分布在宁夏、甘肃、山西、青海、新疆、河南、内蒙古、河北、陕西等省区；国外分布于蒙古、哈萨克斯坦及欧洲部分地区(甘肃畜牧兽医，2008，6：36-37)。长期以来研究证明其具有抗炎、抗癌、保肝、抗病毒、抗心率失常、抑菌以及镇痛等多种药理作用。苦豆子的化学成分主要是蛋白质、糖类、有机酸、黄酮类、色素和生物碱等。苦豆子生物碱属于喹诺里西啶(Quinolizidine)生物碱，由三价氮原子形成的稠合的二个哌啶环，又称双稠哌啶，仍属于哌啶或吡啶(Piperdine)的衍生物。苦参碱是苦豆子的生物碱中的其中一种，目前已经分离出6种新的苦参碱二聚体，即苦参碱二聚体A-F(或称之为苦参碱二聚体1-6)，其中苦参碱二聚体A-E是新发现的天然苦参碱二聚体。在之前研究发现，苦参碱二聚体A-F对抗乙肝病毒的作用，至于这些化合物是否还有其他药效作用。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供苦参碱二聚体A和B的新用途，所述苦参碱二聚体A和B的化学结构如下：本专利技术的目的之一是提供苦参碱二聚体A或B在制备抗炎药物制剂的应用。本专利技术的目的之二是提供苦参碱二聚体A或B在制备抗肿瘤药物制剂的应用。本专利技术中所述的抗肿瘤药物制剂包括肺癌、结肠癌、鼻咽癌、肝癌、宫颈癌、乳腺癌、胃癌和食道癌等各种肿瘤的药物制剂。具体地，所述抗肿瘤药物制剂可抑制人非小细胞肺癌细胞、人结肠癌细胞、人鼻咽癌细胞、人肝癌细胞、人宫颈癌细胞、人乳腺癌细胞、人胃癌细胞、人白血病细胞、人食道癌细胞、人前列腺癌细胞、人黑色毒瘤细胞、人口腔上皮癌细胞的生长。所述药物制剂含有治疗有效量的苦参碱二聚体A或B，还包含药用辅料或其它可配伍的药物。所述药用辅料是指常规的药用赋形剂，如溶剂、崩解剂、矫味剂、防腐剂、着色剂和粘合剂中的一种或两种组合。所述其它可配伍的药物，指的是以有效剂量的苦参碱二聚体A或B为药物原料，再配伍其它天然药物或化学药品。所述的抗炎药物制剂或抗肿瘤药物制剂均包括多种临床药物剂型，如胶囊剂、颗粒剂、片剂、注射剂、脂质体纳米粒、缓释剂、控释剂或分散片等。本专利技术目的之三是提供一种药物组合物。具体地，所述药物组合物，含有作为活性成分的权利要求1的苦参碱二聚体A、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。作为本专利技术另一个实施例，所述药物组合物，其含有作为活性成分的权利要求2的苦参碱二聚体B、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。其中，所述药用赋形剂包括溶剂、崩解剂、矫味剂、防腐剂、着色剂和粘合剂中的一种或两种以上的组合。本专利技术相对于现有技术具有如下的优点及技术效果：(1)本专利技术的苦参碱二聚体A和B具有良好的体内外抗炎、抗肿瘤活性，具有良好的药用前景。(2)本专利技术的苦参碱二聚体A和B在治疗剂量下未观察到明显的毒副作用，尤其是对肝脏、肺和肾脏的毒副作用。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步详细的描述，但本专利技术的实施方式不限于此。本专利技术实施例用到的苦参碱二聚体A和B均由暨南大学药学院提供，通过UV、MS、1HNMR和13CNMR等光谱方法并结合文献(thejournaloforganicchemistry，2016，81：6273-6280)鉴定其结构，纯度经HPLC-DAD峰面积归一化法测得均在98％以上。实验例1苦参碱二聚体A对LPS致RAW264.7细胞炎症的抑制作用试验方法：取5x106个对数生长期RAW264.7细胞，接种于96孔培养板，每孔100μL，设空白组、对照组和不同浓度的样品组，每组设8个平行孔。置37℃、5％(v/v)CO2的培养箱中培养，培养24h后，加入脂多糖LPS(1μg/ml)预处理1h后，加入苦参碱二聚体A(10μM)，继续培养24h。采用ELISA法检测细胞培养上清中的IL-6和TNF-α。试验结果苦参碱二聚体A对LPS所致RAW264.7细胞炎症具有显著的抑制作用(表1)。表1苦参碱二聚体A对LPS所致RAW264.7细胞炎症的抑制作用实验例2苦参碱二聚体B对LPS致RAW264.7细胞炎症的抑制作用试验方法：取5x106个对数生长期RAW264.7细胞，接种于96孔培养板，每孔100μL，设空白组、对照组和不同浓度的样品组，每组设8个平行孔。置37℃、5％(v/v)CO2的培养箱中培养，培养24h后，加入脂多糖LPS(1μg/ml)预处理1h后，加入苦参碱二聚体B(10μM)，继续培养24h。采用ELISA法检测细胞培养上清中的IL-6和TNF-α。试验结果苦参碱二聚体B对LPS所致RAW264.7细胞炎症具有显著的抑制作用(表2)。表2苦参碱二聚体B对LPS所致RAW264.7细胞炎症的抑制作用实验例3苦参碱二聚体A对LPS致大鼠急性肺损伤的抑制作用试验方法：雄性Wistar大鼠(180克-220克)随机分为：对照组，苦参碱二聚体A组。对照组使用生理盐水(1ml/天)灌胃；苦参碱二聚体A组使用苦参碱二聚体A(40mg/kg/天)腹腔注射。5天之后，苦参碱二聚体A组使用脂多糖LPS(5mg/kg)进行气管滴注，制造急性肺损伤模型。用灌洗液灌洗肺泡后，将灌洗液离心(3000rpm，4℃)10min，ELISA法检测灌洗液中IL-6、TNF-α。试验结果苦参碱二聚体A对LPS所致大鼠急性肺损伤炎症具有显著的抑制作用(表3)。表3苦参碱二聚体A对LPS所致大鼠急性肺损伤炎症的抑制作用实验例4苦参碱二聚体B对LPS致大鼠急性肺损伤的抑制作用试验方法：雄性Wistar大鼠(180克-220克)随机分为：对照组，苦参碱二聚体B组。对照组使用生理盐水(1ml/天)灌胃；苦参碱二聚体B组使用苦参碱二聚体B(40mg/kg/天)腹腔注射。5天之后，苦参碱二聚体B组使用脂多糖LPS(5mg/kg)进行气管滴注，制造急性肺损伤模型。用灌洗液灌洗肺泡后，将灌洗液离心(3000rpm，4℃)10min，ELISA法检测灌洗液中IL-6、TNF-α。试验结果苦参碱二聚体B对LPS所致大鼠急性肺损伤炎症具有显著的抑制作用(表4)。表4苦参碱二聚体B对LPS所致大鼠急性肺损伤炎症的抑制作用实验例5苦参碱二聚体A对肿瘤细胞增殖的抑制作用试验方法：取106个对数生长期细胞，接种于96孔培养板，每孔100μL，设空白组、对照组和不同浓度的样品组，每组设8个平行孔。置37℃、5％(v/v)CO2的培养箱中培养，培养24h后，加入不同浓度苦参碱二聚体A，继续培养48h。于终止前每孔加30μLMTT(5g/L)，作用4h后本文档来自技高网...

【技术保护点】
苦参碱二聚体A或B在制备抗炎药物制剂的应用。

【技术特征摘要】
1.苦参碱二聚体A或B在制备抗炎药物制剂的应用。2.苦参碱二聚体A或B在制备抗肿瘤药物制剂的应用。3.根据权利要求2所述的应用，其特征是，所述抗肿瘤药物制剂包括治疗肺癌、结肠癌、鼻咽癌、肝癌、宫颈癌、乳腺癌、胃癌或食道癌的药物制剂。4.根据权利要求2所述的应用，其特征是，所述苦参碱二聚体A或B抑制人非小细胞肺癌细胞、人结肠癌细胞、人鼻咽癌细胞、人肝癌细胞、人宫颈癌细胞、人乳腺癌细胞、人胃癌细胞、人白血病细胞、人食道癌细胞、人前列腺癌细胞、人黑色毒瘤细胞或人口腔上皮癌细胞的生长。5.根据权利要求2-4任一项所述的应用，其特征是，所述药物制剂含有治疗有效量的苦参碱二聚体A或B及药学上可接受的辅料。6.根据权利要求5所述的应用，其特征是，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘俊珊，范春林，禹志领，陈卫民，叶文才，
申请(专利权)人：南方医科大学，
类型：发明
国别省市：广东,44