β-榄香烯二聚体衍生物、其制备方法及其用途技术

本发明专利技术涉及天然药物和药物化学领域，具体公开了一类β‑榄香烯二聚体衍生物(I)、(II)、(III)或(IV)，其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6和Y的定义同说明书。本发明专利技术还公开了这些β‑榄香烯二聚体衍生物的制备方法，以及含该β‑榄香烯二聚体衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及其在抗氧化方面的应用。药理学研究表明本发明专利技术的衍生物具有低毒有效的抗氧化作用。

Two beta elemene dimer derivatives, preparation method and application thereof

The invention relates to the field of medicine and natural medicinal chemistry, in particular discloses a kind of beta elemene derivatives two dimers (I), (II), (III) or (IV), X, R

【技术实现步骤摘要】
β-榄香烯二聚体衍生物、其制备方法及其用途
本专利技术涉及一类榄香烯二聚体衍生物，具体涉及一类β-榄香烯二聚体衍生物、其制备方法及其用途。
技术介绍
动脉粥样硬化(AS)是心脑血管事件发生的共同病理生理基础，是引起心脑血管疾病和死亡的一个重要因素。研究表明，AS的发生发展与氧化应激有着密切关系。AS发生的危险因素，如高胆固醇血症、糖尿病、高血压、吸烟等都会诱导内皮细胞、血管平滑肌细胞等产生过量氧自由基(ROS)，而这些ROS参与AS从脂纹病变到斑块破裂的整个发展过程，并介导了血管内皮细胞、平滑肌细胞及单核巨噬细胞功能改变及损伤，同时又促进了炎症反应。因此寻找新型的针对性强的抗氧化剂仍然是防治AS的首要任务。合成抗氧化剂由于其临床毒副作用正逐渐被淘汰，而天然抗氧化剂以其独有的安全性在临床上的使用日益增加。β-榄香烯是从温莪术(C.Wenchowensis)的根茎中分离出来的倍半萜烯化合物，是榄香烯的主要活性成分。研究已表明，β-榄香烯具有抗氧化损伤作用，具有潜在的抗动脉粥样硬化作用(毛利飞,霍伟敏,柳军,等.中国临床药理与治疗学,2012,17:727.)。通过对β-榄香烯进行结构修饰，发现两个13-β-榄香烯二聚体衍生物(5r和5s)相对于单体衍生物对氧化损伤的人体内皮细胞具有更高的抗氧化活性，同时对正常人体内皮细胞显示出较低的毒性作用(ChenJ.C.,DuanW.L.,BaiR.R.,etal.BioorgMedChemLett.2014,24:3407.)。鉴于此，设计合成结构新颖、种类多样的β-榄香烯二聚体衍生物，分析总结构效关系，发现抗氧化作用更强、毒性更低的先导化合物，对治疗动脉粥样硬化相关疾病具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术中存在的不足，提供一种新的、抗氧化作用更强、毒性更低的β-榄香烯二聚体衍生物或其药学上可接受的盐。本专利技术所要解决的另一个技术问题是提供了含有上述β-榄香烯二聚体衍生物或其药学上可接受的盐的抗氧化的药物组合物。本专利技术所要解决的再一个技术问题是提供了上述β-榄香烯二聚体衍生物或其药学上可接受的盐的用途。本专利技术所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的。本专利技术提供了一种用β-榄香烯为原料制备的β-榄香烯二聚体衍生物，药理学研究表明本专利技术的衍生物具有低毒有效的抗氧化作用。本专利技术的技术方案如下：具有通式(I)、(II)、(III)或(IV)的β-榄香烯二聚体衍生物或其药学上可接受的盐：其中X选自-OC(O)-、-O-、-S-、-N(R)-，R选自H、未取代或取代的C1-5直链烷基、或未取代或取代的C3-5支链烷基；Y选自-OC(O)-、-O-或-S-；R1选自未取代或取代的C1-10直链烷基、未取代或取代的C3-10支链烷基、未取代或取代的C2-10直链烯基、未取代或取代的C3-10支链烯基、未取代或取代的C2-10直链炔基、未取代或取代的C4-10支链炔基、或未取代或取代的C6-12环烷基或芳基；R2选自未取代或取代的C1-10直链烷基、未取代或取代的C3-10支链烷基、未取代或取代的C2-10直链烯基、或未取代或取代的C3-10支链烯基；R3选自未取代或取代的C1-10直链烷基、未取代或取代的C3-10支链烷基、未取代或取代的C1-10直链酰基、未取代或取代的C3-10支链酰基、未取代或取代的C6-12环烷酰基或芳酰基、未取代或取代的C2-10直链烯基、未取代或取代的C3-10支链烯基、未取代或取代的C3-10直链烯酰基、或未取代或取代的C4-10支链烯酰基；R4选自H、未取代或取代的C1-5直链烷基、或未取代或取代的C3-5支链烷基；R5选自(CH2)n，n＝0-10、或未取代或取代的C3-10支链烷基；R6选自未取代或取代的C1-10直链烷基、未取代或取代的C3-10支链烷基、未取代或取代的C2-10直链烯基、或未取代或取代的C3-10支链烯基。本专利技术衍生物或其药学上可接受的盐，其中X优选-OC(O)-、-O-、-NH-、-N(CH2)-或-NCH3-；Y优选-OC(O)-或-O-；R1优选(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、(CH2)5、(CH2)6、CH＝CH或C6H4；R2优选(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、(CH2)5或(CH2)6；R3优选(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、(CH2)2CO、(CH2)3CO、CH2(CH3)2CH2CO、CH＝CHCO或C6H4CO；R4优选H、CH2或CH3；R5优选(CH2)n，n＝0-5；R6优选(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、(CH2)5或(CH2)6。本专利技术衍生物或其药学上可接受的盐，其中X更优选-OC(O)-或-O-；Y更优选-OC(O)-；R1更优选(CH2)3、(CH2)4、(CH2)5或CH＝CH；R2更优选(CH2)2、(CH2)3或(CH2)4；R3更优选(CH2)2、(CH2)3、(CH2)2CO或(CH2)3CO；R4更优选CH2或CH3；R5更优选(CH2)n，n＝0-1；R6更优选(CH2)4、(CH2)5或(CH2)6。本专利技术部分衍生物或其药学上可接受的盐：乙二酸二(13-β-榄香醇)酯；1,3-丙二酸二(13-β-榄香醇)酯；1,4-顺丁烯二(13-β-榄香醇)酯；1,5-戊二酸二(13-β-榄香醇)酯；二甘醇酸二(13-β-榄香醇)酯；间苯二甲酸二(13-β-榄香醇)酯；对苯二甲酸二(13-β-榄香醇)酯；1,8-萘二甲酸二(13-β-榄香醇)酯；顺-1,2-环己二甲酸二(13-β-榄香醇)酯；顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸二(13-β-榄香醇)酯；1,4-二(β-榄香烯-13-氧)丁烷；L-天冬氨酸二(13-β-榄香醇)酯；L-谷氨酸二(13-β-榄香醇)酯；1,2-二(N-甲基-N-13-β-榄香烯)乙二胺；1,4-二(N-13-β-榄香烯)哌嗪；1,2-二(N-甲基-N-3-丙酸-13-β-榄香醇酯)乙二胺；1,2-二(N-甲基-N-4-丁酸-13-β-榄香醇酯)乙二胺；1,4-二(N-3-丙酸-13-β-榄香醇酯)哌嗪；1,4-二(N-4-丁酸-13-β-榄香醇酯)哌嗪；1,4-二(N-4-丁酸-13-β-榄香醇单酯)哌嗪二酰胺；1-(4-丁酸-13-β-榄香醇酯)-4-(甲酸-13-β-榄香醇酯)-1-氢-1,2,3-三唑；1-(5-戊酸-13-β-榄香醇酯)-4-(甲酸-13-β-榄香醇酯)-1-氢-1,2,3-三唑；1-(6-己酸-13-β-榄香醇酯)-4-(甲酸-13-β-榄香醇酯)-1-氢-1,2,3-三唑；1-(8-辛酸-13-β-榄香醇酯)-4-(甲酸-13-β-榄香醇酯)-1-氢-1,2,3-三唑；1-(4-丁酸-13-β-榄香醇酯)-4-(亚甲基-13-β-榄香烯醚)-1-氢-1,2,3-三唑；1-(5-戊酸-13-β-榄香醇酯)-4-(亚甲基-13-β-榄香烯醚)-1-氢-1,2,3-三唑；1-(6-己酸-13-β-榄香醇酯)-4-(亚甲基-13-β-榄香烯醚)-1-氢-1,2,3-三唑；1-(8-辛酸-13-β-榄香醇酯)-4-(亚甲基-13-β-榄香烯醚)-1-氢-1,2,本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有通式(I)、(II)、(III)或(IV)的β‑榄香烯二聚体衍生物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.一种具有通式(I)、(II)、(III)或(IV)的β-榄香烯二聚体衍生物或其药学上可接受的盐：其中X选自-OC(O)-、-O-、-S-、-N(R)-，R选自H、未取代或取代的C1-5直链烷基、或未取代或取代的C3-5支链烷基；Y选自-OC(O)-、-O-或-S-；R1选自未取代或取代的C1-10直链烷基、未取代或取代的C3-10支链烷基、未取代或取代的C2-10直链烯基、未取代或取代的C3-10支链烯基、未取代或取代的C2-10直链炔基、未取代或取代的C4-10支链炔基、或未取代或取代的C6-12环烷基或芳基；R2选自未取代或取代的C1-10直链烷基、未取代或取代的C3-10支链烷基、未取代或取代的C2-10直链烯基、或未取代或取代的C3-10支链烯基；R3选自未取代或取代的C1-10直链烷基、未取代或取代的C3-10支链烷基、未取代或取代的C1-10直链酰基、未取代或取代的C3-10支链酰基、未取代或取代的C6-12环烷酰基或芳酰基、未取代或取代的C2-10直链烯基、未取代或取代的C3-10支链烯基、未取代或取代的C3-10直链烯酰基、或未取代或取代的C4-10支链烯酰基；R4选自H、未取代或取代的C1-5直链烷基、或未取代或取代的C3-5支链烷基；R5选自(CH2)n，n＝0-10、或未取代或取代的C3-10支链烷基；R6选自未取代或取代的C1-10直链烷基、未取代或取代的C3-10支链烷基、未取代或取代的C2-10直链烯基、或未取代或取代的C3-10支链烯基。2.权利要求1的衍生物或其药学上可接受的盐，其中X为-OC(O)-、-O-、-NH-、-N(CH2)-或-NCH3-；Y为-OC(O)-或-O-；R1为(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、(CH2)5、(CH2)6、CH＝CH或C6H4；R2为(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、(CH2)5或(CH2)6；R3为(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、(CH2)2CO、(CH2)3CO、CH2(CH3)2CH2CO、CH＝CHCO或C6H4CO；R4为H、CH2或CH3；R5为(CH2)n，n＝0-5；R6为(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、(CH2)5或(CH2)6。3.权利要求1的衍生物或其药学上可接受的盐，其中X为-OC(O)-或-O-；Y为-OC(O)-；R1为(CH2)3、(CH2)4、(CH2)5或CH＝CH；R2为(CH2)2、(CH2)3或(CH2)4；R3为(CH2)2、(CH2)3、(CH2)2CO或(CH2)3CO；R4为CH2或CH3；R5为(CH2)n，n＝0-1；R6为(CH2)4、(CH2)5或(CH2)6。4.权利要求1的衍生物或其药学上可接受的盐，是下列任一化合物或其药学上可接受的盐：乙二酸二(13-β-榄香醇)酯；1,3-丙二酸二(13-β-榄香醇)酯；1,4-顺丁烯二(13-β-榄香醇)酯；1,5-戊二酸二(13-β-榄香醇)酯；二甘醇酸二(13-β-榄香醇)酯；间苯二甲酸二(13-β-榄香醇)酯；对苯二甲酸二(13-β-榄香醇)酯；1,8-萘二甲酸二(13-β-榄香醇)酯；顺-1,2-环己二甲酸二(13-β-榄香醇)酯；顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸二(13-β-榄香醇)酯；1,4-二(β-榄香烯-13-氧)丁烷；L-天冬氨酸二(13-β-榄香醇)酯；L-谷氨酸二(13-β-榄香醇)酯；1,2-二(N-甲基-N-13-β-榄香烯)乙二胺；1,4-二(N-13-β-榄香烯)哌嗪；1,2-二(N-甲基-N-3-丙酸-13-β-榄香醇酯)乙二胺；1,2-二(N-甲基-N-4-丁酸-13-β-榄香醇酯)乙二胺；1,4-二(N-3-丙酸-13-β-榄香醇酯)哌嗪；1,4-二(N-4-丁酸-13-β-榄香醇酯)哌嗪；1,4-二(N-4-丁酸-13-β-榄香醇单酯)哌嗪二酰胺；1-(4-丁酸-13-β-榄香醇酯)-4-(甲酸-13-β-榄香醇酯)-1-氢-1,2,3-三唑；1-(5-戊酸-13-β-榄香醇酯)-4-(甲酸-13-β-榄香醇酯)-1-氢-1,2,3-三唑；1-(6-己酸-13-β-榄香醇酯)-4-(甲酸-13-β-榄香醇酯)-1-氢...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐进宜，陈继超，王天雨，许海，王若研，许婷，陈晓彤，
申请(专利权)人：石药集团远大大连制药有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁,21