一种新型的β-榄香烯硫化氢供体型衍生物、其制备方法及医药用途技术

本发明专利技术公开了一种新型的β

【技术实现步骤摘要】
一种新型的
β
‑
榄香烯硫化氢供体型衍生物、其制备方法及医药用途


[0001]本专利技术涉及β
‑
榄香烯衍生物的制备
，尤其涉及一种新型的β
‑
榄香烯硫化氢供体型衍生物及其可药用盐、其制备方法及医药用途。

技术介绍

[0002]β
‑
榄香烯最初是从姜科植物温郁金(Curcuma aromatic Salisb)中提取得到的倍半萜类化合物，具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗血栓、保肝、增强免疫力等功效(见刘梅,郭小红,etal.现代药物与临床,2021,36,204)。药理研究发现，β
‑
榄香烯还具有显著的抗动脉粥样硬化活性和心血管保护作用，并具有抗氧化、抗炎等辅助药效功能(见ZhongYing，LiuJun，etal.Chin.J.Nat.Med.2015，13，415)。
[0003]由于β
‑
榄香烯属挥发油类，结构中只含有C、H两种元素，水溶性差，生物利用度较低、β
‑
榄香烯的活性中等。因此，如何对β
‑
榄香烯进行结构改造与修饰，以获得理化性质改善、活性更优、成药性更佳的新药候选分子是非常必要的。
[0004]H2S是继发现一氧化氮(NO)和一氧化碳(CO)之后，人们开始关注的一种新的气体信号分子。H2S是含硫氨基酸代谢产物，具有舒张血管、抗高血压等活性，在心血管疾病中有许多重要的调节作用。新型H2S供体分子在保持原有药物活性的同时通过释放H2S达成协同增效作用，具有良好的应用前景。
[0005]为了提高β
‑
榄香烯的降脂活性和心血管保护疗效，改善天然产物β
‑
榄香烯的成药性，运用药物设计策略的拼合原理，通过采用不同的连接链，将四种不同类型的H2S供体分子与β
‑
榄香烯的活性代谢产物进行拼合，以期通过二者协同作用，提升整个药物分子的心血管保护活性，值得注意的是，现有技术中并未见将H2S供体与β
‑
榄香烯拼合制备衍生物的相关报道。

技术实现思路

[0006]针对现有技术存在的上述问题，本专利技术的第一个目的在于提供一种新型的β
‑
榄香烯硫化氢供体型衍生物及其可药用盐，所述化合物具有离体血管舒张活性，可在体外释放H2S，细胞水平上具有降脂活性以及氧化损伤保护活性的优点。
[0007]本专利技术的第二个目的在于提供一种新型的β
‑
榄香烯硫化氢供体型衍生物及其可药用盐的制备方法，所述制备方法具有操作简易、反应时间短、收率高等优点。
[0008]本专利技术的第三个目的在于提供一种新型的β
‑
榄香烯硫化氢供体型衍生物及其可药用盐可作为优良的心血管保护药物先导化合物。
[0009]为实现上述第一个目的，本专利技术提供了如下技术方案：一种新型的β
‑
榄香烯硫化氢供体型衍生物及其可药用盐，所述β
‑
榄香烯硫化氢供体型衍生物及其可药用盐具有如下通式I或II的结构：
[0010][0011]其中，R1与R3独立地选自C1‑
10
脂肪链酰基、C1‑
10
脂肪链醚键、C1‑
14
氨基酸链酰基、取代或未取代的C6‑
10
芳酰基；
[0012]所述C6‑
10
芳酰基可被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、OH、NO2、CF3、C1‑3烷基或C1‑3烷氧基；
[0013]R2与R4独立地选自如下基团之一：
[0014][0015]通过采用上述技术方案，采用药物设计拼合原理，在β
‑
榄香烯分子中引入活性硫化氢供体片段，在保留天然产物活性的同时释放硫化氢，提高整个药物分子的作用效果，因此，获得增强其保护心血管功能的效果。
[0016]为实现上述第二个目的，本专利技术提供了如下技术方案：一种新型的β
‑
榄香烯硫化氢供体型衍生物及其可药用盐的制备方法，其特征在于，包括：将对羟基硫代苯甲酰胺或5
‑
(4
‑
羟基苯基)
‑
3H
‑
1,2,4
‑
二噻唑
‑3‑
one或1,2
‑
二硫杂环戊烯
‑3‑
硫酮或硫辛酸与溴乙醇经过成醚反应生成醇，然后与酸酐反应生成酸类衍生物，所述酸类中间体分别与榄香醇或其衍生物分子的羟基缩合生成酯，得到相应的目标化合物。
[0017]为实现上述第三个目的，本专利技术提供了如下技术方案：一种新型的β
‑
榄香烯硫化氢供体型衍生物及其可药用盐在药物制备中的用途，所述药物用于治疗心血管疾病。
[0018]综上所述，本专利技术具有以下有益效果：
[0019]1、由于本专利技术采用药物设计策略的拼合原理，通过采用不同的连接链，将四种不同类型的H2S供体分子与β
‑
榄香烯的活性代谢产物进行拼合，通过二者协同作用，提升整个药物分子的心血管保护活性。
[0020]2、本专利技术中优选采用较稳定的硫化氢缓释供体对羟基硫代苯甲酰胺，5
‑
(4
‑
羟基苯基)
‑
3H
‑
1,2,4
‑
二噻唑
‑3‑
one，1,2
‑
二硫杂环戊烯
‑3‑
硫酮等，由于其原料均可通过购买或简易的合成得到，且存在易于接入药物分子的反应官能团，因此简化了实验操作。
[0021]3、本专利技术的方法，通过选择β
‑
榄香烯的活性代谢产物13
‑
β
‑
榄香醇和14
‑
β榄香醇作为先导化合物，选用含有酯键或醚键连接链，可以在体内通过酶或非酶统计释放，因此均可产生相应的药理活性。
附图说明
[0022]图1为本专利技术公开的实施例对ox
‑
LDL刺激的巨噬细胞吞脂的抑制作用示意图；
[0023]图2为本专利技术公开的实施例1
‑
12目标化合物的结构图；
[0024]图3为本专利技术公开的实施例13
‑
30目标化合物的结构图。
具体实施方式
[0025]以下结合附图1
‑
3和实施例对本专利技术作进一步详细说明。
[0026]本专利技术涉及的β
‑
榄香烯硫化氢供体型衍生物及其可药用盐可以以一种药学可接受的盐或药物组合物的形式对患者给药。某个复合物需与适当载体或赋形剂混合形成药物组合物从而保证达到治疗效果的所必须的剂量。所述β
‑
榄香烯硫化氢供体型衍生物及其可药用盐及其含有该类化合物的组合物可以制成多种剂型，包括片剂、滴丸剂、胶囊剂、注射剂和口服液体制剂。这些剂型能用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种新型的β
‑
榄香烯硫化氢供体型衍生物及其可药用盐，其特征在于，所述β
‑
榄香烯硫化氢供体型衍生物及其可药用盐具有如下通式I或II的结构：其中，R1与R3独立地选自C1‑
10
脂肪链酰基、C1‑
10
脂肪链醚键、C1‑
14
氨基酸链酰基、取代或未取代的C6‑
10
芳酰基；所述C6‑
10
芳酰基可被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、OH、NO2、CF3、C1‑3烷基或C1‑3烷氧基；R2与R4独立地选自如下基团之一：2.根据权利要求1所述的一种新型的β
‑
榄香烯硫化氢供体型衍生物及其可药用盐，其特征在于，R1与R3独立地选自如下基团之一：其中，R5选自卤素、OH、NO2、CF3、C1‑3烷基或C1‑3烷氧基。3.根据权利要求2所述的一种新型的β
‑
榄香烯硫化氢供体型衍生物及其可药用盐，其特征在于，R1与R3独立地选自如下基团之一：4.根据权利要求1所述的一种新型的β
‑
榄香烯硫化氢供体型衍生物及其可药用盐，其特征在于，所述β
‑
榄香烯硫化氢供体型衍生物及其可药用盐为下述化合物之一：2
‑
((1R,3S,4S)
‑4‑
甲基
‑3‑
(丙
‑1‑
烯
‑2‑
基)
‑4‑
乙烯基环己基)烯丙基(2
‑
(4
‑
(3
‑
羰基
‑
3H
‑
1,2,4
‑
二噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)琥珀酸酯；1
‑
(2
‑
((1R,3S,4S)
‑4‑
甲基
‑3‑
(丙
‑1‑
烯
‑2‑
基)
‑4‑
乙烯基环己基)烯丙基)7
‑
(4
‑
(3
‑
羰基
‑
3H
‑
1,2,4
‑
二噻唑
‑5‑
基)苯基)庚二酸酯；
2
‑
((1R,3S,4S)
‑4‑
甲基
‑3‑
(丙
‑1‑
烯
‑2‑
基)
‑4‑
乙烯基环己基)烯丙基(2
‑
(4
‑
(3
‑
硫代
‑
3H
‑
1,2
‑
二硫醇
‑5‑
基)苯基)乙基)琥珀酸酯；1
‑
(2
‑
((1R,3S,4S)
‑4‑
甲基
‑3‑
(丙
‑1‑
烯
‑2‑
基)
‑4‑
乙烯基环己基)烯丙基)7
‑
(4
‑
(3
‑
硫代
‑
3H
‑
1,2
‑
二硫醇
‑5‑
基)苯基)庚二酸酯；1
‑
(2
‑
((1R,3S,4S)
‑4‑
甲基
‑3‑
(丙
‑1‑
烯
‑2‑
基)
‑4‑
乙烯基环己基)烯丙基)8
‑
(4
‑
(3
‑
硫代
‑
3H
‑
1,2
‑
二硫醇
‑5‑
基)苯基)辛二酸酯；2
‑
((1R,3S,4S)
‑4‑
甲基
‑3‑
(丙
‑1‑
烯
‑2‑
基)
‑4‑
乙烯基环己基)烯丙基(2
‑
(4
‑
(3
‑
硫代
‑
3H
‑
1,2
‑
二硫醇
‑5‑
基)苯基)乙基)马来酸酯；2
‑
((1R,3S,4S)
‑4‑
甲基
‑3‑
(丙
‑1‑
烯
‑2‑
基)
‑4‑
乙烯基环己基)烯丙基3
‑
甲基
‑2‑
(4
‑
羰基
‑4‑
(4
‑
(4
‑
(3
‑
硫代
‑
3H
‑
1,2
‑
二硫醇
‑5‑
基)苯氧基)丁氧基)丁酰氨基)戊酸酯；2
‑
((1R,3S,4S)
‑4‑
甲基
‑3‑
(丙
‑1‑
烯
‑2‑
基)
‑4‑
乙烯基环己基)烯丙基3
‑
甲基
‑2‑
(4
‑
羰基
‑4‑
(2
‑
(4
‑
(3
‑
硫代
‑
3H
‑
1,2
‑
二硫醇
‑5‑
基)苯氧基)乙氧基)丁酰氨基)戊酸酯；2
‑
((1R,3S,4S)
‑4‑
甲基
‑3‑
(丙
‑1‑
烯
‑2‑
基)
‑4‑
乙烯基环己基)烯丙基(2
‑
(4
‑
(3
‑
硫代
‑
3H
‑
1,2
‑
二硫醇
‑5‑
基)苯基)乙基)邻苯二甲酸酯；2
‑
(2
‑
((1R,3S,4S)
‑4‑
甲基
‑3‑
(丙
‑1‑
烯
‑2‑
基)
‑4‑
乙烯基环己基)烯丙基)1
‑
(2
‑
(4
‑
(3
‑
硫代
‑
3H
‑
1,2
‑
二硫醇
‑5‑
基)苯氧基)乙基)3
‑
氟邻苯二甲酸酯；2
‑
((1R,2S,5R)
‑2‑
甲基
‑5‑
(丙
‑1‑
烯
‑2‑
基)
‑2‑
乙烯基环己基)烯丙基(2
‑
(4
‑
(3
‑
硫代
‑
3H
‑
1,2
‑
二硫醇
‑5‑
基)苯基)乙基)琥珀酸酯；2
‑
((1R,2S,5R)
‑2‑
甲基
‑5‑
(丙
‑1‑
烯
‑2‑
基)
‑2‑
乙烯基环己基)烯丙基3
‑
甲基
‑2‑
(4
‑
羰基
‑4‑
(2
‑
(4
‑
(3
‑
硫代
‑
3H
‑
1,2
‑
二硫醇
‑5‑
基)苯氧基)乙氧基)丁酰氨基)戊酸酯；4
‑
(4
‑
((2
‑
((1R,3S,4S)
‑4‑
甲基
‑3‑
(丙
‑1‑
烯
‑2‑
基)
‑4‑
乙烯基环己基)烯丙基)氧代)丁氧基)苯并硫代酰胺；1
‑
(4
‑
氨基甲硫杂酰苯基)7
‑
(2
‑
((1R,3S,4S)
‑4‑
甲基
‑3‑
(丙
‑1‑
烯
‑2‑
基)
‑4‑
乙烯基环己基)烯丙基)庚二酸酯；4
‑
((6
‑
((2
‑
((1R,3S,4S)
‑4‑
甲基
‑3‑
(丙
‑1‑
烯
‑2‑
基)
‑4‑
乙烯基环己基)烯丙基)氧代)己基)氧代)苯并硫代酰胺；4
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：徐进宜，吴宏玉，史跃满，王若研，冯雪，陈晓彤，朱春璐，李建，石佳，袁一鸣，王翼超，姚鸿，徐盛涛，何晨，
申请(专利权)人：石药集团远大大连制药有限公司，
类型：发明
国别省市：