一种榄香烯注射液及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种榄香烯注射液，以注射液的总体积１Ｌ计，由下列原料组成：榄香烯５ｇ～２０ｇ、注射用大豆卵磷脂１５ｇ～６０ｇ、注射用油５ｇ～９９．９ｇ、注射用甘油１２ｇ～３０ｇ，余量为磷酸盐缓冲液。本发明专利技术还公开了该榄香烯注射液的制备方法。通过控制辅料大豆卵磷脂中的溶血磷脂含量、关键的制备工艺条件制备一种无溶血作用、无血管刺激性、灭菌后无微生物存活风险、适于静脉注射或动脉介入的载药乳剂剂型的、安全有效的抗癌药榄香烯注射液。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物制剂
，具体涉及。
技术介绍
载药乳剂是在脂肪乳的基础上研究产生的。脂肪乳创始于20世纪60年代，是应 西方发达国家医院为抢救危重病人如严重烧伤病人、车祸受伤者、接受手术后需禁食者、晚 期肿瘤兼恶液质病人等的需要而开发的，其是以大豆油(富含油酸、亚油酸等长链脂肪酸) 为原料，加乳化剂及注射用水，经高压均质、高温灭菌制备而成的一种水包油型可供静脉注 射的乳剂。由于该乳剂含有数量巨多、粒径0. 01 150 ii m的乳粒，分散度大，总表面积大， 表面自由能很高，属于热力学不稳定体系，故脂肪乳剂制备技术难度较高；当乳化条件不当 时，极易在加热灭菌或储存期间发生乳化膜破裂导致破乳，出现分层、漂油、絮凝等现象。 依据脂肪乳制剂技术基础，国内外药物学家进而广泛进行了载药乳剂的研究，该 剂型具有载药量大、可将亲脂性药物供动静脉注射且具靶向作用等优点。榄香烯注射液 (载药乳剂)系我国自主研发，榄香烯(Elemene)化学名为1_甲基_1_乙烯基-2，4-二异 丙烯基环己烷，分子式(:151124，分子量204.35，有P-榄香烯、Y-榄香烯和S-榄香烯三种 同分异构体，系从传统中药姜科植物温郁金(Curcuma wenyujin)中提取分离的倍半萜类抗 癌有效成分，以P-榄香烯为主要活性成分，是一种新型的、具有高度选择性和免疫功能的 抗癌药物。榄香烯注射液(载药乳剂)系将呈液态油状的榄香烯(倍半萜类，易挥发)制备成分散度很大的o/w型乳剂，有利于增加药物的化学稳定性、加快药物吸收和药效发挥、提高药物的生物利用度等，且静脉注射后能发挥靶向作用。 经多年的临床使用逐渐发现脂肪乳的副作用，如报道大剂量或长期连续使用长链 脂肪乳会引起高脂血症、损害免疫系统和影响网状内皮系统、肝脏等重要脏器功能(脂肪 乳剂工艺研究，广东药学院学报，2001年Vo117 No 3P170)。另报道脂肪乳类产品在临床使 用中存在的不良反应如发热、肝功能异常等与原辅料中带入的杂质有关，大剂量、长期使用 该类产品后果严重，其产生的毒副作用甚至不可逆。国外报道狗的亚急性毒性试验已经发 现不同脂肪乳会造成不同的脏器损害，甚至在试验结束前死亡(中/长链脂肪乳注射液制 备工艺研究，广东药学院学报，2001年9月第17巻第3期，P170)。但对于原辅料带入何种 杂质引起脂肪乳类产品产生毒性查现有文献均语焉不详，未研究确认。 申请号为93110091. 7的中国专利(专利甲)公开的一种榄香烯乳注射液及其制 备方法，系采用榄香烯、胆固醇、大豆卵磷脂及磷酸盐缓冲液配制而成的小容量注射剂。按 照该专利制备的榄香烯乳注射液(国药准字H109601115)被批准上市以来，大量临床研究 论文均报道发生静脉炎、注射疼痛和药物热等副作用，患者医从性差，甚至因难以忍受注射 疼痛导致停药，或需与输液、脂肪乳等其他药品联用，增加患者药费开支及联合用药的配制 质量风险(榄香烯乳对晚期肺癌癌性胸水的治疗作用，中国肿瘤临床，1996年23巻第1期 P73-74;榄香烯乳加联合化疗治疗急性非淋巴细胞白血病疗效观察，中国肿瘤临床，1999 年29巻第3期P237-238 ;榄香烯乳治疗膀胱癌的临床观察，贵州医药2002年9月第第9期P810-811);并因无法应用于浅静脉用药，只能采取导管深静脉用药，对护理技术要 求较高，亦导致临床使用的不便。 申请人:经研究证实专利甲制备的榄香烯乳注射液临床发生静脉炎、注射疼痛和药 物热等副作用系溶血作用导致，原因有三点(l)未对乳化剂大豆卵磷脂成分之一的溶血 磷脂进行限量控制，静脉输注后由于富含溶血磷脂导致溶血；(2)未对乳化剂的渗透压进 行控制，静脉大剂量输注后由于低渗导致溶血；(3)制备过程未在惰性气体保护下进行，易 使磷脂因氧化水解产生溶血磷脂，增强了乳化剂的溶血作用。 研究证实，溶血磷脂的乳化能力为普通磷脂的5倍(溶血磷脂的乳化性能研究， 安徽农业科学，2007， 35 (13) P3800-3801)，因此，专利甲制备的榄香烯乳注射液必须在乳化 剂大豆卵磷脂中溶血磷脂的重量百分含量^ 20%的前提下，方可乳化成功；溶血磷脂含量 < 20%时，乳粒乳化膜不牢固、热稳定性差，一经加热灭菌就发生破乳，出现漂油现象。因 此，按照专利甲制备的注射液，经检测溶血呈现阳性，导致临床应用发生如静脉炎、注射疼 痛和药物热等副作用。 另外专利甲配方中含辅料胆固醇，胆固醇自牛、马、羊、猪等动物大脑中提取，因目 前在欧洲爆发的疯牛病、疯羊病等病原体及传染源至今不明，故存在感染疯牛病等潜在不 安全因素。 临床报道榄香烯注射液单次用药剂量可达800 1200mg，以100mg/20ml支的规格 计单次注射体积可达160 240ml (持续灌注榄香烯治疗恶性脑肿瘤，中国肿瘤临床，2001 年第28巻第9期P682-683 ;中药榄香烯乳注射液治疗恶性脑肿瘤40例临床研究，中国中西 医结合杂志，2000年9月第20巻第9期P645-646)，且著名肿瘤专家储大同研究发现榄香 烯乳注射液直至2000mg/d仍未摸索到人体最大耐受剂量，以100mg/20ml支规格计、单次注 射剂量已达400ml (榄香烯乳注射液耐受性试验I期临床研究，中国新药杂志2006年第15 巻第21期P1867-1870)。因该药临床剂量较大，制剂应调节渗透压与血液等渗，才能防止 静脉注射进入体内后引发溶血现象。专利甲制备的注射液中无渗透压调节剂，质量标准无 渗透压检测项目，检测专利甲制备的注射液各批次渗透压显示在95 115mOsmol/kg (相 当于0. 3087%浓度的NaCl溶液，当NaCl溶液浓度< 0. 35%时将导致完全溶血)。因血浆 渗透压为313mOsmol/kg，故按专利甲所制备的注射液与血液不等渗，当大剂量注入体内时， 将导致血液中红血球破裂产生溶血，亦造成临床副作用(生理学第五版，主编姚泰，人民卫 生出版社，P49-50 ;《中华人民共和国药典》2005年版一部附录IX G渗透压摩尔浓度测定 法)。 专利甲终端湿热灭菌条件系采用10(TC灭菌40分钟，其F。值为0. 32，不符合2005 年版《中华人民共和国药典》(简称中国药典)中关于湿热灭菌F。值一般不低于8分钟， 确保无菌保证值SAL《10—6的要求。因为无菌制剂在F。值< 8分钟时，经灭菌后污染菌存 活概率增加、患者存在感染药源性败血症风险，严重时将危及患者生命安全(F。值是将被灭菌物品在灭菌过程中不同的受热温度与时间折算到i2rc灭菌时热效力相当的灭菌时间。) 作为天然药物的载药乳剂，专利甲未对原料药材的来源加以限定，也未对原料 (莪术油)、原料药(榄香烯)、制剂(榄香烯注射液)的有效成分进行指纹图谱的鉴别，未 能进行植物药的物种控制和真伪鉴定，不利于药品质量的安全、稳定、有效、可控。 由于药品质量关系公众的生命，不能允许存在任何潜在的质量隐患，故需研究没有潜在质量风险的、临床使用安全有效的榄香烯注射液配方和制备方法。 申请号为02155072. 7的中国专利(专利乙)公开了一种榄香烯脂肪乳注射液及其制备方法，该专利制备的注射液系大容量注射剂，主成分为榄香烯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种榄香烯注射液，以注射液的总体积１Ｌ计，由下列原料药和药用辅料组成：榄香烯５ｇ～２０ｇ、注射用大豆卵磷脂１５ｇ～６０ｇ、注射用油５ｇ～９９．９ｇ、注射用甘油１２ｇ～３０ｇ，余量为磷酸盐缓冲液。

【技术特征摘要】
一种榄香烯注射液，以注射液的总体积1L计，由下列原料药和药用辅料组成榄香烯5g～20g、注射用大豆卵磷脂15g～60g、注射用油5g～99.9g、注射用甘油12g～30g，余量为磷酸盐缓冲液。2. 如权利要求1所述的榄香烯注射液，其特征在于所述的注射用大豆卵磷脂中溶血 磷脂酰胆碱的重量百分含量小于3. 0% 。3. 如权利要求2所述的榄香烯注射液，其特征在于所述的注射用大豆卵磷脂为德国 Lipoid公司生产的大豆卵磷脂系列。4. 如权利要求l所述的榄香烯注射液，其特征在于所述的注射用油为注射用大豆油、 注射用红花油、注射用紫苏油或注射用棕榈油中的一种。5. 如权利要求1所述的榄香烯注射液，其特征在于所述的榄香烯是从由浙江省温州 地区温莪术的干燥根茎经水蒸汽蒸馏获得的莪术油中提取的；所述的莪术油的指纹图谱与莪术油标准指纹图谱进行对照，相似度不得低于0. 95 ;所述的莪术油标准指纹图谱采用气相色谱法记录117分钟，标准指纹图谱应有19个 特征峰，以e-榄香烯色谱峰的保留时间为1计算相对保留时间，所述19个特征峰的相 对保留时间依次为0. 2857,0. 3011,0. 3428,0. 4819,0. 5649,0. 5904,0. 6394,0. 6745， 0. 9073,0. 9861， 1， 1. 0453， 1. 0640， 1. 0723， 1. 1074， 1. 1629， 1. 1726， 1. 3455， 1. 5062 ; 以 P _榄香烯色谱峰的峰面积为1计算相对峰面积，所述19个特征峰的相对峰面积依次为 0. 1216±0. OIOO，O. 2198±0. 0170,0. 0572±0. 0042,0. 2693±0. 0240,0. 4973±0. 0308，0. 1953±0. 0144,0. 0416±0. 0031,0. 0823±0. 0057,0. 1545±0. 0011,0. 0335±0. 00005，1. 0000， 0. 1873 ±0. 0060， 0. 0205 ±0. 0006， 0. 0653 ± 0. 0023 ， 0. 1096 ±0. 0051， 0. 3731±0. 0084,0. 0905±0. 0077,0. 5639±0. 0216,0. 2406±0. 0617。6. 如权利要求1所述的榄香烯注射液，其特征在于所述的榄香烯的指纹图谱与榄香烯标准指纹图谱进行对照，相似度不得低于0. 995 ;所述的榄香烯标准指纹图谱采用气相色谱法记录47分...

【专利技术属性】
技术研发人员：李影，谢恬，
申请(专利权)人：大连华立金港药业有限公司，
类型：发明
国别省市：91[中国|大连]