3-芳基-5-取代的-异喹啉-1-酮化合物及它们的疗法应用制造技术

本发明专利技术总体涉及治疗性化合物领域。更具体地，本发明专利技术涉及尤其抑制PARP(例如，PARP1、TNKS1、TNKS2等)和/或Wnt信号传递的某些3-芳基-5-取代的-2/-/-异喹啉-1-酮化合物。本发明专利技术还涉及包含这类化合物的药物组合物，以及这类化合物和组合物在体外和体内用于抑制PARP(例如，PARP1、TNKS1、TNKS2等)；抑制Wnt信号传递；治疗通过抑制PARP(例如，PARP1、TNKS1、TNKS2等)得以改善的紊乱；治疗通过抑制Wnt信号传递得以改善的紊乱；治疗增殖性病症如癌症等。式(I)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请涉及在2013年9月11号提交的英国专利申请号1316173.2；在2014年2月27号提交的英国专利申请号1403496.1；以及在2014年6月11号提交的英国专利申请号1410387.3；通过引证以它们的全部将其中的每一个的内容并入本文。
本专利技术总体涉及治疗性化合物领域。更具体地，本专利技术涉及尤其抑制PARP(例如，PARP1、TNKS1、TNKS2等)和/或Wnt信号传递的某些3-芳基-5-取代的-2H-异喹啉-1-酮化合物。本专利技术还涉及包含这类化合物的药物组合物，以及涉及这类化合物和组合物在体外和体内两者的应用，抑制PARP(例如，PARP1、TNKS1、TNKS2等)；抑制Wnt信号传递；治疗通过抑制PARP(例如，PARP1、TNKS1、TNKS2等)得以改善的紊乱；治疗通过Wnt信号传递的抑制得以改善的紊乱；治疗增殖性病症(proliferativecondition)如癌症等。
技术介绍
本文引用了许多出版物，以便更充分地描述和公开本专利技术，以及本专利技术所涉及领域的状态。在本文中通过引证以它们的全部将这些参考的每个并入至本公开中，某种程度上，如同将每个单独的参考具体地和单独地指出，以通过引证并入。贯穿本说明书，包括所附权利要求，除非上下文另外要求，否则将词“包括”及变体如“包含”和“含有”理解为暗示包含所述整体或步骤或者整体或步骤的组，但不排除任何其他整体或步骤或者整体或步骤的组。必须指出，除非上下文另外清楚地规定，如本说明书以及在所附权利要求中使用的，单数形式“一种”、“一个”、以及“该”包括复数对象。因而，例如，提及“药物载体”包含两种或更多种这样的载体的混合物等。本文经常将范围描述为从“约”一个具体的值，和/或至“约”另一个具体的值。当表达这样的范围时，另一个实施方式包含从一个具体的值和/或至另一个具体的值。同样地，当通过使用先行词“约”以近似值表达值时，应该理解，具体的值形成另一个实施方式。此公开内容包括对理解本专利技术可以有用的信息。不应承认，在本文中提供的任何信息是现有技术或与目前所请求保护的专利技术相关，或任何明确或暗示引用的出版物是现有技术。癌症癌症是全世界第二大死亡原因。癌症占全球性死亡率的13％，在低等和中等收入国家中存在超过70％的癌症死亡人数，其中预计癌症的患病率随着来自其他疾病的死亡率降低而增加。仅在UK，疾病如乳腺癌每年杀死12,000以上的女性。解决该问题的一种方法是确定用于癌症治疗的新目标以及根据它们的具体的疾病的分子组成而不是它们的明显的临床特征，利用这些调整每个病人的治疗。虽然这已经部分地成功，但仍然存在大量肿瘤类型，对于这些类型，除了外科手术和细胞毒药物治疗之外，没有靶向治疗并且存在很少的治疗选则。PARP目前存在一堆显著的证据表示聚ADP核糖聚合酶(PARP)总科蛋白，如PARP1、PARP2、端锚聚合酶1(也称为TNKS1、PARP5a)和端锚聚合酶2(也称为TNKS2、PARP5B)的抑制可以具有临床的效用。参见，例如，Krishnakumar等，2010PARP超家族成员使用β-NAD+作为底物以在蛋白受体的氨基酸残基上产生ADP核糖聚合物。结果是突出的后翻译修饰可以显著地改变蛋白受体的性质。参见，例如，Krishnakumar等，2010。尽管许多焦点在PARP1上，但是在过去的十年里的研究已经鉴定出多达17种蛋白质的家族，其与PARP1的催化结构域共享同源性。除了PARP类结构域之外，PARP家族成员是用确定它们的整体生物活性的广泛种类的其他结构和功能结构域(例如，DBD、RNA-结合结构域、亚细胞定位信号、巨大结构域、BRCT基序、锚蛋白重复序列、锌指)“功能化的”。最近，参照作为ADP-核糖基转移酶(ART)的这类蛋白家族，已经提出了统一名称以承认事实(1)PARP催化转移酶反应，而不是模板依赖性的聚合反应；以及(2)并不是所有的家族成员具有PARP活性；一些可能是作为单(ADP-核糖基)转移酶(mART)起作用。这种新的名称体现在最新的PARP家族成员的基于结构的分类，基于它们的催化结构域分类成三个组群：(1)PARP1-5，其是定义PARP催化活性的包含保守的谷氨酸(在PARP1中的Glu988)的真正的PARP；(2)PARP6-8、10-12、和14-16，其是已确认的或推断的mART；以及(3)PARP9和13，其缺少关键的NAD-结合残基和催化的谷氨酸，并且可能是无活性的。参见，例如，Krishnakumar等，2010。PARP家族成员位于多个细胞区室，包括细胞核、细胞质、线粒体、和穹状颗粒(vaultparticle)，尽管很多PARP的亚细胞定位和功能是未知的。PARP家族成员的已知功能跨距多种细胞代谢过程，包括DNA修复、转录、细胞信号传递、细胞周期调控、和有丝分裂。这种过程的不同排列在多种的生物学结果中发挥关键作用，包括分化、发育、胁迫响应、炎症、和癌症。参见，例如，Krishnakumar等，2010。原核PARP是PARP1、PARP2(与PARP1最接近的旁系同源)、PARP3、和端锚聚合酶1和2。PARP1是经充分研究的蛋白质且在DNA修复中具有已经确定的作用。参见，例如，Lord等，2008。端锚聚合酶1包含四个不同的结构域；N末端的HPS结构域(His、Pro和Ser的同聚物延伸)；包含24个ANK重复的锚蛋白结构域；SAM(不育α模块)结构域；以及C末端的PARP催化结构域。参见，例如，Hsiao等，2008。端锚聚合酶1的最佳表征功能是在端粒维护中。正常复制基因组DNA的细胞机制不能在端粒上合成DNA，端粒是包覆每个染色体的末端的结构。相反，通过端粒酶执行端粒上的DNA合成。这种酶复合物由RNA模板和DNA聚合酶催化亚基组成。然而，大多数人体体细胞中的端粒酶的活性是相对低的，并且同样地，逐渐地出现端粒上的DNA的消耗。端粒DNA的这种消耗是可导致体细胞的复制衰老的一个因素并且端粒的这种缩短经常被称为“有丝分裂时钟”，其预先确定大多数细胞的复制能力。然而，在癌细胞中的情况是非常地不同于体细胞；高达90％的所有人体的癌细胞具有高水平的端粒酶活性。这种增加的端粒维持水平是使肿瘤细胞能够避免衰老并且持久地复制的一个因素。参见，例如，Harley，2008。通过“蛋白质计数”机制确定端粒DNA的长度，其中一系列端粒-结合蛋白负面地调控端粒酶到端粒的进入。例如，较长的端粒结合更大数值的DNA双链-结合端粒重复结合因子(TRF本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，选自以下式的化合物和它们的药用盐、N‑氧化物、水合物、以及溶剂化物：其中：W是CRW，X是CRX，Y是CRY，并且Z是CRZ(“苯基”)；或W是N，X是CRX，Y是CRY，并且Z是CRZ(“吡啶‑2‑基”)；或W是CRW，X是N，Y是CRY，并且Z是CRZ(“吡啶‑3‑基”)；或W是N，X是CRX，Y是CRY，并且Z是N(“嘧啶‑2‑基”)；或W是CRW，X是N，Y是N，并且Z是CRZ(“嘧啶‑5‑基”)；或W是N，X是CRX，Y是N，并且Z是CRZ(“吡嗪‑2‑基”)；或W是N，X是N，Y是CRY，并且Z是CRZ(“哒嗪‑3‑基”)；其中：‑RW独立地是‑H或‑F；‑RX独立地是‑H或‑F；‑RY独立地是‑H或‑F；并且‑RZ独立地是‑H或‑F；并且其中：‑L3P‑独立地是共价单键或‑L3PL‑；其中：‑L3PL‑独立地是‑L3PR1‑、‑C(＝O)‑、‑L3PR2‑C(＝O)‑、‑S(＝O)2‑、‑L3PR3‑S(＝O)2‑、或‑O‑L3PR4‑；其中：每个‑L3PR1‑是直链或支链的饱和C1‑4亚烷基；每个‑L3PR2‑是直链或支链的饱和C1‑4亚烷基；每个‑L3PR3‑是直链或支链的饱和C1‑4亚烷基；每个‑L3PR4‑是直链或支链的饱和C1‑4亚烷基；并且其中：‑R3N独立地是‑NH2、‑NHRA、‑NRARB、或‑NRCRD；其中：每个‑RA独立地是：‑RA1、‑RA2、‑RA3、‑RA4、‑RA5、‑LA‑RA2、‑LA‑RA3、‑LA‑RA4、或‑LA‑RA5；每个‑RA1是直链或支链的饱和C1‑6烷基，并且可选地被一个或多个基团‑RS1取代；每个‑RA2是饱和的C3‑6环烷基，并且可选地被一个或多个基团‑RS2C取代；每个‑RA3是非芳香族的C3‑7杂环基，并且可选地在碳上被一个或多个基团‑RS2C取代，并且可选地在如果存在的仲氮上被基团‑RSN取代；每个‑RA4独立地是苯基或萘基，并且可选地被一个或多个基团‑RS3C取代；每个‑RA5是C5‑10杂芳基，并且可选地在碳上被一个或多个基团‑RS3C取代，并且可选地在如果存在的仲氮上被基团‑RSN取代；每个‑LA‑是直链或支链的饱和C1‑4亚烷基；并且其中：每个‑RS1独立地是：‑F、‑Cl、‑Br、‑I，‑OH、‑ORTT，‑OCF3，‑NH2、‑NHRTT、‑NRTT2、‑RTM，‑C(＝O)OH、‑C(＝O)ORTT、‑OC(＝O)RTT，‑C(＝O)NH2、‑C(＝O)NHRTT、‑C(＝O)NRTT2、‑C(＝O)RTM，‑NHC(＝O)RTT、‑NRTNC(＝O)RTT，‑NHC(＝O)NH2、‑NHC(＝O)NHRTT、‑NHC(＝O)NRTT2、‑NHC(＝O)RTM，‑NRTNC(＝O)NH2、‑NRTNC(＝O)NHRTT、‑NRTNC(＝O)NRTT2、‑NRTNC(＝O)RTM，‑NHC(＝O)ORTT、‑NRTNC(＝O)ORTT，‑OC(＝O)NH2、‑OC(＝O)NHRTT、‑OC(＝O)NRTT2、‑OC(＝O)RTM，‑C(＝O)RTT，‑S(＝O)2NH2、‑S(＝O)2NHRTT、‑S(＝O)2NRTT2、‑S(＝O)2RTM，‑NHS(＝O)2RTT、‑NRTNS(＝O)2RTT，‑S(＝O)2RTT，‑CN、‑NO2、‑SRTT、或＝O；每个‑RS2C独立地是：‑RTT，‑F、‑Cl、‑Br、‑I，‑OH、‑ORTT，‑LT‑OH、‑LT‑ORTT，‑CF3、‑OCF3，‑NH2、‑NHRTT、‑NRTT2、‑RTM，‑LT‑NH2、‑LT‑NHRTT、‑LT‑NRTT2、‑LT‑RTM，‑C(＝O)OH、‑C(＝O)ORTT、‑OC(＝O)RTT，‑C(＝O)NH2、‑C(＝O)NHRTT、‑C(＝O)NRTT2、‑C(＝O)RTM，‑NHC(＝O)RTT、‑NRTNC(＝O)RTT，‑NHC(＝O)NH2、‑NHC(＝O)NHRTT、‑NHC(＝O)NRTT2、‑NHC(＝O)RTM，‑NRTNC(＝O)NH2、‑NRTNC(＝O)NHRTT、‑NRTNC(＝O)NRTT2、‑NRTNC(＝O)RTM，‑NHC(＝O)ORTT、‑NRTNC(＝O)ORTT，‑OC(＝O)NH2、‑OC(＝O)NHRTT、‑OC(＝O)NRTT2、‑OC(＝O)RTM，‑C(＝O)RTT，‑S(＝O)2NH2、‑S(＝O)2NHRTT、‑S(＝O)2NRTT2、‑S(＝O)2RTM，‑NHS(＝O)2RTT、‑NRTNS(＝O)2RTT，‑S(＝O)2RTT，‑CN、‑NO2、‑SRTT、或＝O；每个‑RS3C独立地是：‑RTT，‑F、‑Cl、‑Br、‑I，‑OH、‑ORTT，‑LT‑OH、‑LT‑ORTT，‑CF3、‑O...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.09.11 GB 1316173.2;2014.02.27 GB 1403496.1;201.一种化合物，选自以下式的化合物和它们的药用盐、N-氧化物、水合物、以及溶剂化
物：
其中：
W是CRW，X是CRX，Y是CRY，并且Z是CRZ(“苯基”)；
或
W是N，X是CRX，Y是CRY，并且Z是CRZ(“吡啶-2-基”)；
或
W是CRW，X是N，Y是CRY，并且Z是CRZ(“吡啶-3-基”)；
或
W是N，X是CRX，Y是CRY，并且Z是N(“嘧啶-2-基”)；
或
W是CRW，X是N，Y是N，并且Z是CRZ(“嘧啶-5-基”)；
或
W是N，X是CRX，Y是N，并且Z是CRZ(“吡嗪-2-基”)；
或
W是N，X是N，Y是CRY，并且Z是CRZ(“哒嗪-3-基”)；
其中：
-RW独立地是-H或-F；
-RX独立地是-H或-F；
-RY独立地是-H或-F；并且
-RZ独立地是-H或-F；
并且其中：
-L3P-独立地是共价单键或-L3PL-；
其中：
-L3PL-独立地是-L3PR1-、-C(＝O)-、-L3PR2-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-L3PR3-S(＝O)2-、或-O-
L3PR4-；
其中：
每个-L3PR1-是直链或支链的饱和C1-4亚烷基；
每个-L3PR2-是直链或支链的饱和C1-4亚烷基；
每个-L3PR3-是直链或支链的饱和C1-4亚烷基；
每个-L3PR4-是直链或支链的饱和C1-4亚烷基；
并且其中：
-R3N独立地是-NH2、-NHRA、-NRARB、或-NRCRD；
其中：
每个-RA独立地是：
-RA1、-RA2、-RA3、-RA4、-RA5、-LA-RA2、-LA-RA3、-LA-RA4、或-LA-RA5；
每个-RA1是直链或支链的饱和C1-6烷基，
并且可选地被一个或多个基团-RS1取代；
每个-RA2是饱和的C3-6环烷基，
并且可选地被一个或多个基团-RS2C取代；
每个-RA3是非芳香族的C3-7杂环基，
并且可选地在碳上被一个或多个基团-RS2C取代，
并且可选地在如果存在的仲氮上被基团-RSN取代；
每个-RA4独立地是苯基或萘基，
并且可选地被一个或多个基团-RS3C取代；
每个-RA5是C5-10杂芳基，
并且可选地在碳上被一个或多个基团-RS3C取代，
并且可选地在如果存在的仲氮上被基团-RSN取代；
每个-LA-是直链或支链的饱和C1-4亚烷基；
并且其中：
每个-RS1独立地是：
-F、-Cl、-Br、-I，
-OH、-ORTT，
-OCF3，
-NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM，
-C(＝O)OH、-C(＝O)ORTT、-OC(＝O)RTT，
-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRTT、-C(＝O)NRTT2、-C(＝O)RTM，
-NHC(＝O)RTT、-NRTNC(＝O)RTT，
-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHRTT、-NHC(＝O)NRTT2、-NHC(＝O)RTM，
-NRTNC(＝O)NH2、-NRTNC(＝O)NHRTT、-NRTNC(＝O)NRTT2、-NRTNC(＝O)RTM，
-NHC(＝O)ORTT、-NRTNC(＝O)ORTT，
-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHRTT、-OC(＝O)NRTT2、-OC(＝O)RTM，
-C(＝O)RTT，
-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHRTT、-S(＝O)2NRTT2、-S(＝O)2RTM，
-NHS(＝O)2RTT、-NRTNS(＝O)2RTT，
-S(＝O)2RTT，
-CN、-NO2、-SRTT、或＝O；
每个-RS2C独立地是：
-RTT，
-F、-Cl、-Br、-I，
-OH、-ORTT，
-LT-OH、-LT-ORTT，
-CF3、-OCF3，
-NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM，
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、-LT-RTM，
-C(＝O)OH、-C(＝O)ORTT、-OC(＝O)RTT，
-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRTT、-C(＝O)NRTT2、-C(＝O)RTM，
-NHC(＝O)RTT、-NRTNC(＝O)RTT，
-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHRTT、-NHC(＝O)NRTT2、-NHC(＝O)RTM，
-NRTNC(＝O)NH2、-NRTNC(＝O)NHRTT、-NRTNC(＝O)NRTT2、-NRTNC(＝O)RTM，
-NHC(＝O)ORTT、-NRTNC(＝O)ORTT，
-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHRTT、-OC(＝O)NRTT2、-OC(＝O)RTM，
-C(＝O)RTT，
-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHRTT、-S(＝O)2NRTT2、-S(＝O)2RTM，
-NHS(＝O)2RTT、-NRTNS(＝O)2RTT，
-S(＝O)2RTT，
-CN、-NO2、-SRTT、或＝O；
每个-RS3C独立地是：
-RTT，
-F、-Cl、-Br、-I，
-OH、-ORTT，
-LT-OH、-LT-ORTT，
-CF3、-OCF3，
-NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM，
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、-LT-RTM，
-C(＝O)OH、-C(＝O)ORTT、-OC(＝O)RTT，
-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRTT、-C(＝O)NRTT2、-C(＝O)RTM，
-NHC(＝O)RTT、-NRTNC(＝O)RTT，
-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHRTT、-NHC(＝O)NRTT2、-NHC(＝O)RTM，
-NRTNC(＝O)NH2、-NRTNC(＝O)NHRTT、-NRTNC(＝O)NRTT2、-NRTNC(＝O)RTM，
-NHC(＝O)ORTT、-NRTNC(＝O)ORTT，
-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHRTT、-OC(＝O)NRTT2、-OC(＝O)RTM，
-C(＝O)RTT，
-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHRTT、-S(＝O)2NRTT2、-S(＝O)2RTM，
-NHS(＝O)2RTT、-NRTNS(＝O)2RTT，
-S(＝O)2RTT，
-CN、-NO2、或-SRTT；
并且此外，两个相邻基团-RS3C，如果存在的话，可以一起形成：
-O-CH2-O-或-O-CH2CH2-O-；
每个-RSN独立地是：
-RTT，
-LT-OH、-LT-ORTT，
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、-LT-RTM，
-C(＝O)RTT，
-C(＝O)ORTT，
-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRTT、-C(＝O)NRTT2、-C(＝O)RTM、或
-S(＝O)2RTT；
其中：
每个-LT-是直链或支链的饱和C1-4亚烷基；
每个-RTT独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、饱和C3-6环烷基-甲基、
苯基、或苄基；其中所述直链或支链的饱和C1-4烷基可选地被-OH或-ORTTT取代，其中-RTTT是
直链或支链的饱和C1-4烷基；
每个-RTN是直链或支链的饱和C1-4烷基；
每个-RTM独立地是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基、或
二氮杂环庚烷基，并且：
可选地在碳上被选自以下的一个或多个基团取代：-RTMM、-C(＝O)RTMM、-S(＝O)2RTMM、-
F、-NH2、-NHRTMM、-NRTMM2、-OH、以及-ORTMM；并且
可选地在如果存在的仲氮上被选自以下的基团取代：-RTMM、-C(＝O)RTMM、-C(＝O)ORTMM、
以及-S(＝O)2RTMM；
其中每个-RTMM独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、饱和C3-6环烷基-
甲基、苯基、或苄基；
并且其中：
-RB独立地是-RB1、-RB2、或-LB-RB2；
-RB1是直链或支链的饱和C1-6烷基，并且可选地被-OH或-ORBB取代，其中-RBB是直链或支
链的饱和C1-4烷基；
-RB2是饱和的C3-6环烷基；并且
-LB-是直链或支链的饱和C1-4亚烷基；
并且其中：
-NRCRD独立地是-NRC1RD1、-NRC2RD2、-NRC3RD3、-NRC4RD4、或-NRC5RD5；
其中：
-NRC1RD1是具有4至8个环原子的单环非芳香族杂环基团，其中所述环原子中的恰好1个
是环杂原子并且是N，或者所述环原子中的恰好2个是环杂原子并且两者都是N，或者所述环
原子中的恰好2个是环杂原子并且是N和O，或者所述环原子中的恰好2个是环杂原子并且是
N和S，其中所述S可选地是S(＝O)或S(＝O)2的形式；
并且其中所述单环非芳香族杂环基团：
可选地在碳上被一个或多个基团-RNC取代，并且
可选地在如果存在的仲氮上被基团-RNN取代；
-NRC2RD2是具有7至12个环原子的稠合双环非芳香族杂环基团，其中所述环原子中的恰
好1个是环杂原子并且是N，或者所述环原子中的恰好2个是环杂原子并且两者都是N，或者
所述环原子中的恰好2个是环杂原子并且是N和O，或者所述环原子中的恰好2个是环杂原子
并且是N和S，其中所述S可选地是S(＝O)或S(＝O)2的形式，或者所述环原子中的恰好3个是
环杂原子，其中一个是N并且其他两个中的每个独立地是N、O、或S，其中所述S可选地是S(＝
O)或S(＝O)2的形式；
并且其中所述稠合双环非芳香族杂环基团：
可选地在碳上被一个或多个基团-RNC取代，并且
可选地在如果存在的仲氮上被基团-RNN取代；
-NRC3RD3是具有7至11个环原子的桥连非芳香族杂环基团，其中所述环原子中的恰好1个
是环杂原子并且是N，或者所述环原子中的恰好2个是环杂原子并且两者都是N，或者所述环
原子中的恰好2个是环杂原子并且是N和O，或者所述环原子中的恰好2个是环杂原子并且是
N和S，其中所述S可选地是S(＝O)或S(＝O)2的形式，或者所述环原子中的恰好3个是环杂原
子，其中一个是N并且其他两个中的每个独立地是N、O、或S，其中所述S可选地是S(＝O)或S
(＝O)2的形式；
并且其中所述桥连非芳香族杂环基团：
可选地在碳上被一个或多个基团-RNC取代，并且
可选地在如果存在的仲氮上被基团-RNN取代；
-NRC4RD4是具有6至12个环原子的螺环非芳香族杂环基团，其中所述环原子中的恰好1个
是环杂原子并且是N，或者所述环原子中的恰好2个是环杂原子并且两者都是N，或者所述环
原子中的恰好2个是环杂原子并且是N和O，或者所述环原子中的恰好2个是环杂原子并且是
N和S，或者所述环原子中的恰好3个是环杂原子，其中一个是N并且其他两个中的每个独立
地是N、O、或S，其中所述S可选地是S(＝O)或S(＝O)2的形式；
并且其中所述螺环非芳香族杂环基团：
可选地在碳上被一个或多个基团-RNC取代，并且
可选地在如果存在的仲氮上被基团-RNN取代；
其中：
每个-RNC独立地是：
-RQQ，
-F、-Cl、-Br、-I，
-OH、-ORQQ，
-LQ-OH、-LQ-ORQQ，
-CF3、-OCF3，
-NH2、-NHRQQ、-NRQQ2、-RQM，
-LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ2、-LQ-RQM，
-C(＝O)OH、-C(＝O)ORQQ、-OC(＝O)RQQ，
-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRQQ、-C(＝O)NRQQ2、-C(＝O)RQM，
-NHC(＝O)RQQ、-NRQNC(＝O)RQQ，
-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHRQQ、-NHC(＝O)NRQQ2、-NHC(＝O)RQM，
-NRQNC(＝O)NH2、-NRQNC(＝O)NHRQQ，
-NRQNC(＝O)NRQQ2、-NRQNC(＝O)RQM，
-NHC(＝O)ORQQ、-NRQNC(＝O)ORQQ，
-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHRQQ、-OC(＝O)NRQQ2、-OC(＝O)RQM，
-C(＝O)RQQ，
-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHRQQ、-S(＝O)2NRQQ2、-S(＝O)2RQM，
-NHS(＝O)2RQQ、-NRQNS(＝O)2RQQ，
-S(＝O)2RQQ，
-CN、-NO2、-SRQQ、或＝O；
每个-RNN独立地是：
-RQQ，
-LQ-OH、-LQ-ORQQ，
-LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ2、-LQ-RQM，
-C(＝O)RQQ，
-C(＝O)ORQQ，
-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRQQ、-C(＝O)NRQQ2、-C(＝O)RQM、或
-S(＝O)2RQQ；
其中：
每个-LQ-是直链或支链的饱和C1-4亚烷基；
每个-RQQ独立地是-RQQ1、-RQQ2、或-RQQ3；
每个-RQQ1独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、或饱和C3-6环烷基-甲
基；并且可选地被-OH或-ORQQQ取代；
每个-RQQ2独立地是苯基或苄基；并且可选地被-RQQQ取代；
每个-RQQ3独立地是C5-6杂芳基；并且可选地被-RQQQ取代；
每个-RQQQ是直链或支链的饱和C1-4烷基或饱和C3-6环烷基；
每个-RQN是直链或支链的饱和C1-4烷基；
每个-RQM独立地是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基、或
二氮杂环庚烷基，并且：
可选地在碳上被选自以下的一个或多个基团取代：-RQMM、-C(＝O)RQMM、-S(＝O)2RQMM、-
F、-NH2、-NHRQMM、-NRQMM2、-OH、以及-ORQMM；并且
可选地在如果存在的仲氮上被选自以下的基团取代：-RQMM、-C(＝O)RQMM、-C(＝O)ORQMM、
以及-S(＝O)2RQMM；
其中每个-RQMM独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、饱和C3-6环烷基-
甲基、苯基、或苄基；
并且其中：
-NRC5RD5独立地是：1H-吡咯-1-基；2H-异吲哚-2-基；1H-吲哚-1-基；1H-吡唑-1-基；1H-
苯并咪唑-1-基；1H-咪唑-1-基；2H-吲唑-2-基；1H-吲唑-1-基；4H-[1,2,4]三唑-4-基；1H-
[1,2,3]三唑-1-基；2H-[1,2,3]三唑-2-基；1H-[1,2,4]三唑-1-基；1H-苯并三唑-1-基；或
1H-四唑-1-基；并且可选地被一个或多个基团-RH取代；
其中每个-RH独立地是：
-RHH，
-F、-Cl、-Br、-I，
-OH、-ORHH，
-LH-OH、-LH-ORHH，
-CF3、-OCF3，
-NH2、-NHRHH、-NRHH2、-RHM，
-LH-NH2、-LH-NHRHH、-LH-NRHH2、-LH-RHM，
-C(＝O)OH、-C(＝O)ORHH、-OC(＝O)RHH，
-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRHH、-C(＝O)NRHH2、-C(＝O)RHM，
-NHC(＝O)RHH、-NRHNC(＝O)RHH，
-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHRHH、-NHC(＝O)NRHH2、-NHC(＝O)RHM，
-NRHNC(＝O)NH2、-NRHNC(＝O)NHRHH、-NRHNC(＝O)NRHH2、-NRHNC(＝O)RHM，
-NHC(＝O)ORHH、-NRHNC(＝O)ORHH，
-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHRHH、-OC(＝O)NRHH2、-OC(＝O)RHM，
-C(＝O)RHH，
-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHRHH、-S(＝O)2NRHH2、-S(＝O)2RHM，
-NHS(＝O)2RHH、-NRHNS(＝O)2RHH，
-S(＝O)2RHH，
-CN、-NO2、或-SRHH；
其中：
每个-LH-是直链或支链的饱和C1-4亚烷基；
每个-RHH独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、饱和C3-6环烷基-甲基、
苯基、或苄基；其中所述直链或支链的饱和C1-4烷基可选地被-OH或-ORHHH取代，其中-RHHH是
直链或支链的饱和C1-4烷基；
每个-RHN是直链或支链的饱和C1-4烷基；
每个-RHM独立地是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基、或
二氮杂环庚烷基，并且：
可选地在碳上被选自以下中的一种或多种基团取代：-RHMM、-C(＝O)RHMM、-S(＝O)2RHMM、-
F、-NH2、-NHRHMM、-NRHMM2、-OH、以及-ORHMM；并且
可选地在如果存在的仲氮上被选自以下的基团取代：-RHMM、-C(＝O)RHMM、-C(＝O)ORHMM、
以及-S(＝O)2RHMM；
其中每个-RHMM独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、饱和C3-6环烷基-
甲基、苯基、或苄基；
并且其中：
-R5独立地是-R5A、-R5B、-R5C、或-R5D；
-R5A是-CN；
-R5B独立地是-CH2NH2、-CH2NHR5B1、或-CH2NR5B1R5B2；
-R5C独立地是-CH2NHC(＝O)R5C1或-CH2NR5C2C(＝O)R5C1；并且
-R5D独立地是-CH2NHS(＝O)2R5D1或-CH2NR5D2S(＝O)2R5D1；
其中：
每个-R5B1独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基；
每个-R5B2独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基；
每个-R5C1独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基；
每个-R5C2独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基；
每个-R5D1独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基；并且
每个-R5D2独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基；
并且其中：
-R4是-H；
-R6独立地是-H或-F；并且
-R7独立地是-H或-F；并且
-R8独立地是-H或-F。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
W是CRW，X是CRX，Y是CRY，并且Z是CRZ。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中：
W是CRW，X是N，Y是CRY，并且Z是CRZ。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中：
W是CRW，X是N，Y是N，并且Z是CRZ。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中-RW，如果存在的话，是-H。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中-RX，如果存在的话，是-H。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中-RY，如果存在的话，是-H。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中-RZ，如果存在的话，是-H。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中-L3P-是共价单键。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中-L3P-是-L3PL-。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中-L3PL-，如果存在的话，是-L3PR1-。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中-L3PL-，如果存在的话，是-C(＝
O)-。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中-L3PL-，如果存在的话，是-L3PR2-C
(＝O)-。
14.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中-L3PL-，如果存在的话，是-O-
L3PR4-。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中每个-L3PR1-，如果存在的话，是-
CH2-。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中每个-L3PR1-，如果存在的话，独立
地是-CH(Me)-。
17.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中每个-L3PR1-，如果存在的话，独立
地是-C(Me)2-。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中每个-L3PR2-，如果存在的话，是-
CH2-。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中每个-L3PR4-，如果存在的话，是-
CH2CH2-。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中-R3N是-NH2。
21.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中-R3N是-NHRA。
22.根据权利要求1至19中...

【专利技术属性】
技术研发人员：艾伦·艾史沃斯，克勒斯托弗·詹姆斯·洛德，理查德·詹姆斯·罗兰·埃利奥特，丹·尼库列斯库杜瓦斯，罗德里克·艾伦·波特，里恩·阿吉尔，雷蒙德·约翰·博费，梅拉妮·杰恩·拜福德，斯图尔特·弗思克拉克，安娜·霍普金斯，阿什利·尼古拉斯·加尔维斯，特雷弗·罗伯特·佩里奥尔，菲利普·艾伦·斯科恩，丽贝卡·伊丽莎白·基，
申请(专利权)人：癌症研究协会皇家癌症医院，
类型：发明
国别省市：英国;GB