可用作LOX抑制剂的六羟基吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物制造技术

本披露内容涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1和X5各自选自CR1或N；X2、X3和X4各自选自CR1、CR2或N，条件是X2、X3和X4中的至少一个为CR2并且条件是X1、X2、X3、X4和X5中仅一个可为N。R1、R2、R3、R4、R5、L1、L2和L3如本文所定义。根据式(I)的化合物在药理学上作为赖氨酰氧化酶(LOX)抑制剂有效，并且据信可用于治疗例如癌症。疗例如癌症。疗例如癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可用作LOX抑制剂的六羟基吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物


[0001]本披露内容涉及可用作赖氨酰氧化酶(LOX)和赖氨酰氧化酶样(LOXL)家族成员(LOXL1、LOXL2、LOXL3、LOXL4)的抑制剂的化合物，包含这些化合物的药物组合物，用于治疗由LOX和/或LOXL介导的病状(例如癌症)的化合物；以及用于治疗与EGFR相关的癌症的LOX抑制剂。

技术介绍

[0002]LOX(蛋白质-6-赖氨酸氧化酶；EC 1.4.3.13)是一种胞外酶，其催化蛋白质(如胶原蛋白和弹性蛋白原)中赖氨酸和羟赖氨酸的伯胺氧化脱氨，生成肽基-[α]-氨基己二酸-[δ]-半醛，这是一种自发缩合形成链间和链内交联的醛(Lucero和Kagan 2006)。LOX调节细胞外基质(ECM)中蛋白质的成熟，从而有助于ECM的抗张强度和功能，因此在结缔组织重塑中起着重要作用。已有报道称其他蛋白质为LOX氧化的底物，如碱性成纤维细胞生长因子、PDGFR-β和其他阳离子蛋白质(Kagan和Li 2003,Li,Nugent等人2003,Lucero和Kagan 2006,Lucero,Ravid等人2008)。
[0003]LOX作为前体蛋白分泌，经前胶原C蛋白酶(骨形态发生蛋白1-BMP-1)和哺乳动物tolloid样蛋白(mTLL-1)进行蛋白水解加工(Uzel,Scott等人2001)，生成18kDa的前肽和32kDa的活性LOX酶(Lucero和Kagan 2006)。催化结构域含有铜和赖氨酸-酪氨酰醌(LTQ)辅因子。LTQ是通过催化位点酪氨酸(Tyr349)的翻译后氧化而形成的，然后缩合到也在催化位点内的赖氨酸(Lys314)上，形成稳定的共价修饰，该稳定的共价修饰是催化机制的重要部分(Lucero和Kagan 2006)(Kagan和Li 2003)。
[0004]LOX是蛋白质家族的一部分，该蛋白质家族由五个旁系同源物组成，即LOX、LOX样1[LOXL1]、LOX样2[LOXL2]、LOX样3[LOXL3]和LOX样4[LOXL4])，全部含有保守性催化区域。LOX酶通过引发和调节细胞外基质(ECM)内胶原蛋白和弹性蛋白的交联，在维持ECM稳定性方面起着至关重要的作用。这些酶的活性是维持体内许多器官系统的结缔组织的正常拉伸和弹性特征的关键。LOX表达在衰老过程中降低，表明其活性在发育过程中尤为重要。
[0005]除了在组织重塑中的作用外，LOX在原发性癌和转移中也起着至关重要的作用。研究证实，LOX在结直肠癌和肺癌(Gao,Xiao等人2010,Baker等人2011)以及成胶质细胞瘤(Mammoto,Jiang等人2013)中的原发性肿瘤的生长中起着基础作用。
[0006]在超过70％的患有雌激素受体阴性疾病的乳腺癌患者中，在80％的头颈癌患者中，在33％的原发性结直肠癌(CRC)和48％的CRC患者的转移组织中(Baker,Cox等人2011)，以及在有酗酒史的肝硬化肝细胞癌(HCC)患者中(Huang,Ho等人2013)中，LOX的表达均升高。如说明书中更详细地讨论的，LOX在包括肺癌、前列腺癌和胰腺癌在内的许多其他癌症中也过表达。
[0007]LOX表达升高也与转移和患者生存率降低相关(Baker,Cox等人2011,Wilgus,Borczuk等人2011)
[0008]LOX家族的其他成员牵涉癌症等增生性疾病。LOXL2是LOX家族的另一成员，其参与
细胞外胶原蛋白和弹性蛋白的交联(Vadasz,Kessler等人2005)(Kim,Kim等人2010)。除了保守性C端区域外，LOXL2蛋白还具有通常在细胞表面受体和粘附分子中发现的清道夫受体富半胱氨酸区域，以及细胞因子受体样结构域。
[0009]在乳腺癌、胃癌、结肠癌、食管癌、头颈癌、肺癌和喉癌中，如Barker等人所综述的那样(Barker,Cox等人2012)以及在肾细胞癌(Hase,Jingushi等人2014)(Nishikawa,Chiyomaru等人2015)中，已经发现LOXL2表达上调。
[0010]研究已经表明，LOX和LOXL2不会互相补偿，因为在结直肠癌模型中，对LOX表达的操纵不会影响LOXL2的水平(Baker,Cox等人2011)。因此，虽然LOX和LOXL2参与相似的细胞外过程，但它们似乎具有不同的作用。
[0011]发现LOXL1在转移性非小细胞肺癌(NSCLC)中过表达，并且可以通过用LOXL1siRNA抑制来减少转移表型(Lee,Kim等人2011)。
[0012]LOXL3 mRNA在Hs578T高浸润性乳腺癌细胞中表达，但在低浸润性和非转移性乳腺癌细胞MCF7和T47D中不表达(Kirschmann,Seftor等人2002)。在MDCK上皮细胞中LOXL3的过表达诱导上皮-间质转化(EMT)过程，该过程是转移进展中的关键步骤(Peinado,Del Carmen Iglesias-de la Cruz等人2005)。
[0013]在关于头颈部鳞状细胞癌中LOXL4 mRNA水平的研究中，在所有癌症的71％中而仅在健康粘膜样品的9％中检测到LOXL4基因的高表达，表明LOXL4可用作原发性和转移性头颈癌中的选择性分子标志物(Scola和Gorogh 2010)。LOXL4的上调在侵袭性HNC中得到证实，并且揭示了LOXL4的表达与局部淋巴结转移和更高的肿瘤分期之间的显著相关性(Goeroegh,Weise等人2007)。LOXL4会促进胃癌转移(Li,Zhao等人2015)。已发现在乳腺原位小鼠模型中转移性生态位形成需要LOXL4和LOXL2(Wong,Gilkes等人2011)。
[0014]LOX和LOXL牵涉纤维化疾病，如肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、心脏纤维化、骨髓纤维化和硬皮病。LOX和LOXL两者都在患有纤维化病状的患者的纤维化区域、周围成肌纤维细胞和血清中高度表达(Kagan 1994)(Kim,Peyrol等人1999)(Siegel,Chen等人1978)(Jourdan-Le Saux,Gleyzal等人1994)(Murawaki,Kusakabe等人1991)。
[0015]LOX也牵涉心血管疾病。如本专利技术的详细描述中所讨论的，LOX抑制可以证明在治疗或预防心血管病状中是有益的，这些心血管病状包括高血压心脏病、心力衰竭、心脏肥大和动脉粥样硬化。
[0016]LOX与阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease，AD)和遗传性脑出血伴荷兰型淀粉样变性(HCHWA-D)发病机理的淀粉样β蛋白(Aβ)相关病理学特点(如脑淀粉样血管病和老年斑)相关(Wilhelmus,Bol等人2013)。在阿尔茨海默氏病和非阿尔茨海默氏痴呆症的海马样品中，LOX活性增加(Gilad,Kagan等人2005)。在脑损伤部位(Gilad,Kagan等人2001)和脊髓损伤部位，LOX增加，并且在单侧脊髓解剖模型中(Gilad和Gi本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】NR7SO2NR8R9、-NR7C(O)NR8R9、-NR7C(O)OR8或-OC(O)NR7R8；或者R
2b
和R
2c
与它们所附接的氮原子一起形成3元至7元杂环烷基，该杂环烷基任选地在环中包含一个或两个选自O、N或S的额外的杂原子，-由R
2b
和R
2c
形成的所述杂环烷基可任选地被一个、两个或三个取代基取代，这些取代基独立地选自卤基、氰基、羟基、羧基、R6、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7R8、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、-SR7、-SO2R7、-SO2OR7、-OSO2R7、-NR7SO2NR8R9、-NR7C(O)NR8R9、-NR7C(O)OR8或-OC(O)NR7R8；-由R
2b
和R
2c
形成的所述杂环烷基的环中的任何S可任选地被氧化；任选地当(i)CR1和CR2相邻时，(ii)R1为C
1-C6烷基时，(iii)R2为-O-Y
1-R
2a
、-O-Y
2-C(O)-Y
1-R
2a
、-S-Y
1-R
2a
或-SO
2-Y
1-R
2a
时以及(iv)R
2a
为C
1-C6烷基时，则R1和R2与它们所附接的碳原子一起可形成在环中包含一个选自O或S的杂原子的4元至7元杂环烷基；任选地当(i)CR2和CR2相邻时，(ii)每个R2独立地选自-O-Y
1-R
2a
、-O-Y
2-C(O)-Y
1-R
2a
、-S-Y
1-R
2a
或-SO
2-Y
1-R
2a
时，以及(iii)每个R
2a
均为C
1-C6烷基时，则第一个R2和第二个R2与它们所附接的碳原子一起可形成在环中包含两个选自O或S的杂原子的4元至7元杂环烷基；R3和R4各自独立地选自氢、羟基、羧基、C
1-C6烷基、C
1-C6烷氧基、C
1-C6烷基-羰基或C
1-C6烷氧基-羰基；-R3和R4中的任何烷基或烷氧基可任选地被一个、两个或三个取代基取代，这些取代基独立地选自卤基、氰基或羟基；或者R3和R4与它们所附接的碳原子一起形成3元至7元环烷基，-由R3和R4形成的所述环烷基可任选地被一个、两个或三个取代基取代，这些取代基独立地选自卤基、氰基、羟基、羧基、R6、-OR6、-C(O)R6或-C(O)OR6；L1和L3各自独立地选自键、C
1-C4亚烷基、C
2-C4亚烯基或C
2-C4亚炔基，其中-L3和L1中的任何亚烷基、亚烯基或亚炔基可任选地被一个或两个取代基取代，这些取代基独立地选自卤基、氰基、氧代、羟基、羧基、R6、-OR6、-C(O)R6或-C(O)OR6；L2选自键、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NR
7-、-NR7C(O)-、-NR
7-、-SO2NR
7-、-NR7SO
2-、-S-、-SO
2-、-SO2O-、-OSO
2-、-NR7SO2NR
8-、-NR7C(O)NR
8-、-C(O)NR7NR
8-、-NR7NR8C(O)-、-NR7C(O)O-或-OC(O)NR
7-；R5选自氢、C
1-C6烷基、C
2-C6烯基、C
2-C6炔基、C
3-C
12
环烷基、C
3-C
12
环烯基、3元至12元杂环基、苯基或5元或6元杂芳基，其中-R5中的任何杂环基或杂芳基在环中包含1个、2个或3个选自N、O或S的杂原子；-R5中的任何烷基、烯基或炔基可任选地被一个、两个或三个取代基取代，这些取代基独立地选自卤基、氰基、氧代、羟基、羧基、硝基、R6、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-NR7C(O)R8、-NR6R7、-SO2NR6R7、-NR7SO2R8、-SR7、-SO2R7、-SO2OR7、-OSO2R7、-NR8SO2NR6R7、-NR8C(O)NR6R7、-NR7C(O)OR8或-OC(O)NR6R7；-R5中的任何环烷基、环烯基、杂环基、苯基或杂芳基可任选地被一个、两个或三个取代基取代，这些取代基独立地选自卤基、氰基、氧代、硝基、R7、-OR7、-C(O)R7、-OC(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7R8、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、-SR7、-SO2R7、-SO2OR7、-OSO2R7、-NR7SO2NR8R9、-NR7C(O)NR8R9、-NR7C(O)OR8或-OC(O)NR7R8；
R6在每次出现时独立选自C
1-C4烷基、C
1-C4卤代烷基、C
1-C4羟烷基、C
1-C4氰基烷基，R7、R8和R9在每次出现时独立地选自氢或C
1-C4烷基，其中-R7、R8和R9中的任何C
1-C4烷基可任选地被一个、两个或三个取代基取代，这些取代基独立地选自卤基、氰基、氧代、羟基、羧基、R6、-OR6、-C(O)R6或-C(O)OR6；条件是当L2通过氮原子与L1连接时，则L1不是键；条件是当R5为C
3-C
12
环烷基、C
3-C
12
环烯基、3元至12元杂环基、苯基或5元或6元杂芳基时，则L1、L2和L3中的至少一个不是键；条件是-L
1-L
2-L
3-R5不是苄基、苄氧羰基或叔丁氧羰基；条件是当X3为N且X5和X1中的每一个均为CR1时，则R1不是氰基；条件是当X2或X4中的一个为N，X2或X4中的一个为CR2且-L
1-L
2-L
3-R5为2-吡啶基甲基或3-吡啶基甲基时，则R2不是-O-苄基；条件是当X2或X4中的一个为CR2且X3为CR1时，则R1不是氯；条件是-L
1-L
2-L
3-R
5-不是或其立体异构体；并且条件是式I的化合物不是下面的化合物(i)至(xi)中的任一种或其立体异构体和/或盐：(i)2-(5-乙氧基-3-吡啶基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；(ii)2-[6-(乙硫基)-3-吡啶基]八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；(iii)2-[5-(乙硫基)-3-吡啶基]八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；(iv)2-[5-甲氧基-3-吡啶基]八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；(v)2-[5-乙氧基-3-吡啶基]八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；(vi)2-[5-丙氧基-3-吡啶基]八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；(vii)2-[5-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；(viii)2-[5-(苯基甲氧基)-3-吡啶基]八氢吡咯并[3,4-c]吡...

【专利技术属性】
技术研发人员：利昂，
申请(专利权)人：癌症研究协会皇家癌症医院，
类型：发明
国别省市：