NMDA拮抗剂前药制造技术

本申请提供了NMDA拮抗剂(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺的前药，其用于治疗抑郁症(特别是重度抑郁症)或疼痛；包含它们的组合物及其制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请要求2013年11月5日提交的美国临时专利申请61/899,903的优先权，其全部内容通过引入的方式并入本申请。本专利技术涉及NMDA拮抗剂(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺的前药及其在治疗抑郁症和抑郁性病症(尤其是重度抑郁症(MDD))以及用于治疗疼痛(如神经性疼痛)中的用途。(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺的前药可用于治疗Rett综合征、自杀观念、双相型障碍(包括双相抑郁症)、强制性障碍、沙林毒气中毒和癫痫持续状态。本专利技术还涉及包含所述前药的药物组合物及其制备方法。各种形式的疼痛在人生活中无处不在。来自损伤的疼痛和术后疼痛经常是临时性的，但也可以是非常严重并且持续的。神经性疼痛如糖尿病性神经病变和疱疹后神经痛严重影响患者。每年，世界上有上千万的人包括处于生命末期的患者承受疼痛，而缺少足够的治疗。抑郁症在全球范围影响约1亿2000万人。抑郁症的症状包括但不限于情感低落、兴趣或乐趣的丧失、罪恶感或自我价值降低、睡眠或食欲紊乱、精力不足和注意力不集中，或上述任何组合。这些问题可以是长期的或复发性的且可导致个体照顾其自身日常职责的能力受到重大损害。由YearsLivedwithaDisability(YLD)所测量，抑郁症是能力丧失的主要原因且在2000年，由DisabilityAdjustedLifeYears(DALY；即由于过早死亡导致的潜在生命损失的年份和由于能力丧失导致的有效生活丧失的年份的总和)所测量，抑郁症是全球疾病负担的第四主要因素。至2020年，预计抑郁症将成为针对全部年龄、在男性和女性两者中计算的DALY排名的第二名。目前，抑郁症已成为针对混合的两种性别的年龄在15-44岁类别中的DALY的第二诱因。已公开了(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺二盐酸盐，其经静脉输注治疗用于治疗MDD(GerardSanacora等人，2012年12月6日在AnnualMeetingoftheAmericanCollegeofNeuropsychopharmacology，Hollywood,Florida,USA展示的海报)。其他相关公开包括WO1993/020052、WO2000/056324和WO2000/63175。为方便起见，能够将该药物作为口服剂型给药是有意义的。然而，关于(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺二盐酸盐的这种口服剂型的问题将是其可能导致静脉内滥用，例如，使(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺二盐酸盐的口服剂型成碎片，随后立即注射所获得的粉碎的(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺二盐酸盐口服剂型。预测(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺的前药在人机体中分解以提供(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺，由此，当(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺的前药口服给予时，其将分解以释放治疗上有效剂量的(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺。但如果静脉内给予本专利技术的前药，相比相应剂量的(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺的静脉内给予而言，预测该前药将以较慢的速率释放(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺，进而给出较低的Cmax。预测(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺前药的使用将改善(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺的临床安全性分布(例如在药物过量或药物滥用(例如药片粉碎)情况下)。因此，总之，将(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺直接置入口服制剂将导致滥用。本专利技术的化合物在体内代谢时相比静脉内给予(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺时以较慢的速率得到(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺，且因此将不会导致(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺滥用的可能性。附图说明图1a和1b阐述了在人肠液中孵育过程中(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺的前药(实施例5)向(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺的转化。具体地，图1a阐述了在人肠液中的孵育过程中转化成(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺时，(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺的前药(实施例5)浓度(30、100、300和600μM的初始浓度)。图1b说明了在人肠液中孵育过程中，当从(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺前药转化时的(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺浓度(实施例5，30、100、300和600μM的初始浓度)。
技术实现思路
本专利技术提供了式(I)的化合物或其药用盐其中R1是C1-6烷基C(O)O(C1-6烷氧基)，或AA是肽键连接的天然氨基酸。烷基是直链或支链且包含1-6个例如1-4个碳原子。烷基是例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。烷氧基是直链或支链且包含1-6个例如1-4个碳原子。烷氧基是例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。具体实施方式本专利技术一方面提供式(I)的化合物，其中R1是C1-6烷基C(O)O(C1-6烷氧基)，例如其为C1-4烷基C(O)O(C1-4烷氧基)。实例包括：(CH3)2CHC(O)OCH2O、(CH3)2CHC(O)OCH(CH(CH3)2)O、CH3C(O)OCH(CH3)O或(CH3)2CHC(O)OCH(CH3)O。另一方面，本专利技术提供式(I)的化合物，其中R1是且AA是肽键连接的天然氨基酸。另一方面，本专利技术提供式(I)的化合物，其中R1是(因此手性中心*具有S绝对构型)。另一方面，本专利技术提供式(I)的化合物，其中AA为例如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、羟赖氨酸、精氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸或羟脯氨酸。在另一方面，AA选自：酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、精氨酸、组氨酸、赖氨酸和缬氨酸。另一方面，AA选自：酪氨酸、精氨酸、组氨酸、赖氨酸和缬氨酸。另一方面，AA是缬氨酸。适当的药用盐是例如酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、硫酸氢盐、苯磺酸盐、乙磺酸盐、丙二酸盐、昔萘酸盐、抗坏血酸盐、油酸盐、烟酸盐、糖精酸盐、己二酸盐、甲酸盐、羟乙酸酯、L-乳酸盐、D-乳酸盐、天冬氨酸盐、苹果酸盐、L-酒石酸盐、D-酒石酸盐、硬脂酸盐、2-糠酸盐、3-糠酸盐、萘二磺酸盐(萘-1,5-二磺酸盐或萘-1-(本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物或其药用盐：其中R1是C1‑6烷基C(O)O(C1‑6烷氧基)，或AA是肽键连接的天然氨基酸。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.11.05 US 61/899,9031.式(I)的化合物或其药用盐：
其中R1是C1-6烷基C(O)O(C1-6烷氧基)，或
AA是肽键连接的天然氨基酸。
2.根据权利要求1的化合物，其选自：
异丁酸(S)-(1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙基氨基甲酰基氧基)甲酯；
异丁酸2-甲基-1-((S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙基氨基甲酰基氧基)丙酯；
异丁酸2-甲基-1-((S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙基氨基甲酰基氧基)丙酯非对映异构
体1；
异丁酸2-甲基-1-((S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙基氨基甲酰基氧基)丙酯非对映异构
体2；
乙酸1-((S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙基氨基甲酰基氧基)乙酯；
乙酸1-((S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙基氨基甲酰基氧基)乙酯非对映异构体1；
乙酸1-((S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙基氨基甲酰基氧基)乙酯非对映异构体2；
异丁酸1-((S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙基氨基甲酰基氧基)乙酯；
异丁酸1-((S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙基氨基甲酰基氧基)乙酯非对映异构体1；
异丁酸1-((S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙基氨基甲酰基氧基)乙酯非对映异构体2；
(S)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)-N-((S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙基)吡咯烷-2-
甲酰胺；
(S)-1-((S)-2,6-二氨基己酰基)-N-((S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙基)吡咯烷-2-甲
酰胺；
(S)-1-((S)-2-氨基-3-(1H-咪唑-4-基)丙酰基)-N-((S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙
基)吡咯烷-2-甲酰胺；
2-((S)-2-((S)-1-((S)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)-2-苯
基乙基)吡啶；
2-((S)-2-((S)-1-((S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)-2-
苯基乙基)吡啶；
(S)-1-((S)-2-氨基-3-苯基丙酰基)-N-((S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙基)吡咯烷-2-

【专利技术属性】
技术研发人员：G·诺德瓦尔，K·豪格丁，P·J·马姆博格，A·谢尔斯，D·魏格尔特，P·伯恩斯坦，M·夸克，B·迈克尔，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE