用于控制中枢神经系统中肿瘤增殖的氙与NMDA受体拮抗剂的组合技术方案

本发明专利技术涉及包含氙气体和至少一种液体或固体形式的NMDA受体拮抗剂的药物组合，用于治疗或缓解人类中枢神经系统细胞、特别是星形神经胶质细胞和/或其前体的肿瘤增殖。NMDA受体拮抗剂优选美金刚或硝基美金刚。氙的比例为10％‑80％体积。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及作为可吸入药物的氙气体用于与N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)谷氨酸受体拮抗剂、特别是美金刚或硝基美金刚的组合在治疗或缓解中枢神经系统、特别是星形细胞类型的神经胶质细胞和/或其前体中的肿瘤增殖中的用途。NMDA受体/通道是神经元细胞的质膜分子实体。这些受体是释放入突触和突触外间隙的谷氨酸分子的靶标，谷氨酸是提供从一个神经细胞到另一个神经细胞的沟通的兴奋性神经递质。NMDA受体/通道也存在于神经胶质细胞上，神经胶质细胞是中枢神经系统的非神经元细胞(Lee等人，PloSOne，2010；Dzamba等人，CurrNeuropharmacol，2013)。刺激星形细胞类型的神经胶质细胞上的NMDA受体促成轴突神经末梢控制谷氨酸释放和脑可塑性调节(Conti等人，Cereb.Cortex，1999)。然而，这种功能在星形细胞类型的神经胶质细胞和/或其前体肿瘤中受到破坏(Takano等人，NatMed，2001；Rzeski等人，BiochemPharmacol，2002)。实际上，已经观察到，这些受体的各种拮抗剂、特别是美金刚阻断NMDA谷氨酸受体通过需要这些细胞中钙流量减少的机制基本上减少了星形细胞类型和/或其前体的神经胶质肿瘤细胞增殖(Rzeski等人，Proc.Natl.Acad.Sc.USA，2001)。然而，美金刚的作用受到限制，因为该分子并非没有副作用，例如意识错乱、头晕、睡意、头痛、失眠症、激动、幻觉、呕吐、焦虑等。因此，问题在于提供一种治疗方法，其能够缓解中枢神经系统细胞、特别是星形细胞类型的神经胶质细胞和/或其前体的任何肿瘤细胞增殖或将其减少到最低限度，同时限制所用美金刚的剂量和因此与应用该化合物相关的不良反应，以便保护人类、即人类患者神经组织的完整性和功能。本专利技术的技术方案涉及一种药物组合，其包含氙气体和液体或固体形式的至少一种NMDA受体拮抗剂，该药物组合用于治疗或缓解人类中枢神经系统、特别是神经胶质细胞、特别是星形细胞类型的神经胶质细胞和/或其前体肿瘤增殖，特别是美金刚类或美金刚衍生的化合物、例如硝基美金刚的NMDA受体拮抗剂。换句话说，本专利技术涉及包含氙气体的药物，其通过与液体或固体形式的至少一种NMDA受体拮抗剂组合吸入应用，用于治疗或缓解中枢神经系统细胞、特别是神经胶质细胞、优选星形细胞类型和/或其前体的肿瘤增殖。实际上，在本专利技术的上下文中，已经证实氙和NMDA受体拮抗剂、例如美金刚或美金刚衍生的化合物、特别是硝基美金刚的组合使得这些化合物产生协同作用，且这类组合可以构成用于抗击中枢神经系统细胞、特别是星形细胞类型的神经胶质细胞和/或其前体肿瘤增殖的富有希望的疗法。这类组合特别地基于这些化合物的作用模式。因此，氙通过其对NMDA受体的拮抗作用具有兴奋性谷氨酸能信号传导途径-抑制特性(Dinse等人，BrJAnaesth，2005)。因此，氙/美金刚或氙/硝基美金刚组合导致谷氨酸能受体、特别是NMDA类水平上的协同作用，但没有增加美金刚不良反应的风险。换句话说，氙通过协同作用增加美金刚或硝基美金刚的有益效果，但不会导致美金刚或硝基美金刚的不良反应。如果适合，本专利技术的气态药物可以满足如下标准的一个或多个：-NMDA受体拮抗剂是固体形式，特别是片剂或胶囊形式；-NMDA受体拮抗剂是美金刚；-NMDA受体拮抗剂是美金刚衍生的化合物，例如硝基美金刚；-NMDA受体拮抗剂是硝基美金刚；-所述肿瘤增殖涉及中枢神经系统细胞；-所述肿瘤增殖涉及神经胶质细胞；-所述肿瘤增殖涉及星形细胞类型的神经胶质细胞和/或其前体；-施用于患者的NMDA受体拮抗剂的每日剂量小于或等于20mg/天；-将氙气体在施用NMDA受体拮抗剂之前、与之同时或在其施用之后、优选在施用NMDA受体拮抗剂之后施用于患者；-氙包含在气体混合物中，该气体混合物还包含氧，优选至少21％体积的氧；-所述气体混合物由氙和氧组成；-所述气体混合物由氙、氮和氧组成；-所述患者是人类；-待治疗的患者是男性或女性；-氙为有效量；-氙的量为非麻醉量，即亚麻醉量；-它包含10％-80％体积的氙；-它包含15％-80％体积的氙；-它包含至少20％体积的氙；-它包含低于60％体积的氙；-它包含75％体积的氙；-它包含20％-50％体积的氙；-它包含20％-40％体积的氙；-将氙在被患者吸入之前或吸入时与氧混合，或氙为“随时可用的”作为与氧的预混合物的气体混合物形式且任选地包含另一种气体化合物，例如氮；-将包含氙的气体通过吸入施用于患者；-将包含氙的气体每日一次或多次施用于患者；-将包含氙的气体通过几分钟至几小时、典型地15分钟至6小时、优选少于4小时的吸入时间施用于患者；-施用期限、剂量方案和频率取决于在考量下患者神经学病情的进展，且它们优先由临床医师或护理人员、视考量下患者的神经学病情的不同设定；-将氙包装在贮气筒中，该贮气筒具有至多50升的体积(水当量)，典型地约0.5-15升；和/或小于或等于350巴绝对值的压力，典型地约2-300巴的压力；-将氙包装在安装有整合的阀门或压力调节器的气体瓶中，从而能够控制流速并任选地控制递送气体压力；-将氙气体包装在由钢、铝或复合材料制成的贮气筒中；-在治疗过程中，通过经面罩或鼻罩或护鼻镜或经任意其它用于施用于可吸入气体的系统通过吸入将氙气体施用于患者。根据另一个方面，本专利技术还涉及用于治疗或缓解人体患者的中枢神经系统细胞、特别是神经胶质细胞、优选星形细胞类型的神经胶质细胞和/或其前体的肿瘤增殖的治疗方法，在该方法中：i)鉴定患有中枢神经系统细胞、特别是星形细胞类型的神经胶质细胞和/或其前体的肿瘤增殖的人类患者；ii)通过吸入将包含氙的气态药物施用于所述患者；和iii)将至少一种液体或固体形式的NMDA受体拮抗剂施用于所述患者，以便能够抑制或缓解所述患者的肿瘤增殖。优选地，在步骤i)中：-所述人类患者是男性或女性的儿童；-由临床医师等鉴定所述患者；-根据成像、生物学试验、活组织检查等鉴定增殖；-特别是在星形细胞类型的神经胶质细胞和/或其前体的水平上观察到中枢神经系统细胞的肿瘤增殖；-所述中枢神经系统细胞的肿瘤增殖因Ca2+离子过量进入星形细胞类型细胞导致。优选地，在步骤ii)中：-将至少一种固体形式的NMDA受体拮抗剂施用于所述患者；-优选通过经肠道、即通过口服施用至少一种NMDA受体拮抗剂；-将片剂或胶囊形式的至少一种NMDA受体拮抗剂施用于所述患者；-将美金刚或美金刚衍生物或化合物作为NMDA受体拮抗剂施用于所述患者；-将美金刚或硝基美金刚作为NMDA受体拮抗剂施用于所述患者；-将低于或等于20mg/天的每日剂量的NMDA受体拮抗剂施用于所述患者；-在所述患者吸入氙之前、同时或在其之后将至少一种NMDA受体拮抗剂施用于所述患者。优选地，在步骤iii)中：-在考量下，根据患者的神经学病症的进展选择氙和/或设定期限、剂量方案和施用频率；-施用有效量的氙；-施用非麻醉量的氙；-施用10％-75％体积的氙、优选20％-50％体积的氙；-在由患者吸入之前或同时将氙与氧混合，优选与至少21％体积的氧混合；-施用由氙和氧(二元混合物)或氙、氧和氮(三元混合物)组成的随时本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合产品，其包含氙气体和至少一种液体或固体形式的NMDA受体拮抗剂，该药物组合产品用于治疗或缓解人类的中枢神经系统中的肿瘤细胞增殖。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.20 FR 14557091.药物组合产品，其包含氙气体和至少一种液体或固体形式的NMDA受体拮抗剂，该药物组合产品用于治疗或缓解人类的中枢神经系统中的肿瘤细胞增殖。2.如上述权利要求中所述的药物组合产品，其特征在于它包含10％-80％体积的氙。3.如上述权利要求任一项中所述的药物组合，其特征在于它包含固体形式、特别是片剂或胶囊形式的NMDA受体拮抗剂。4.如上述权利要求之一中所述的药物组合产品，其特征在于所述细胞是神经胶质细胞。5.如上述权利要求之一中所述的药物组合产品，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·米歇尔，J·拉沃尔，E·赫希，M·勒迈尔，
申请(专利权)人：乔治洛德方法研究和开发液化空气有限公司，大脑和脊髓研究所，
类型：发明
国别省市：法国;FR