螺‑内酰胺NMDA受体调节剂及其用途制造技术

公开了在调节NMDA受体活性方面具有增强的效力的化合物。涵盖了用于治疗诸如抑郁和相关障碍的疾病的此类化合物。还公开了所述化合物的口服可用的配制物和其他药学上可接受的递送形式，包括静脉内配制物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】螺-内酰胺NMDA受体调节剂及其用途相关申请的交叉引用本申请要求2013年1月29日提交的美国临时申请号61/757,903的权益，所述申请以引用的方式整体并入。背景N-甲基-d-天冬氨酸盐(NMDA)受体是一种突触后的离子移变受体，它尤其响应于兴奋性氨基酸谷氨酸盐和甘氨酸与合成化合物NMDA。所述NMDA受体控制了二价离子和单价离子通过受体相关通道流入突触后神经细胞内(Foster等,Nature1987,329:395-396；Mayer等,TrendsinPharmacol.Sci.1990,11:254-260)。在详述神经元结构和突触连系性的发展过程中已经涉及NMDA受体，且其可能涉及经验依赖性的突触修饰。此外，还认为NMDA受体涉及长期增强和中枢神经系统障碍。所述NMDA受体在很多高等认知功能如记忆获得、保留和学习的基础的突触可塑性方面以及在某些认知路径和疼痛感知方面发挥主要作用(Collingridge等,TheNMDAReceptor,OxfordUniversityPress,1994)。此外，NMDA受体的某些性质表明它们可能涉及在脑中构成自身意识基础的信息处理。因为NMDA受体似乎涉及广大范围的CNS障碍，所以它已引起了特别的兴趣。例如，在由中风或创伤性损伤导致的脑局部缺血期间，从损伤或缺氧的神经元释放过量的兴奋性氨基酸谷氨酸盐。此过量谷氨酸盐与NMDA受体结合，所述受体开放其配体门控离子通道；进而钙的流入产生高水平的细胞内钙，这激活了导致蛋白质降解和细胞死亡的生物化学级联。该现象(被称为兴奋性中毒)也被认为是造成与从低血糖症和心脏停搏至癫痫范围内的其他病症相关的神经损伤的原因。此外，已有初步的报道表明类似的涉及亨延顿舞蹈病、帕金森病和阿尔茨海默病的慢性神经变性。已经显示NMDA受体的激活是中风后惊厥的原因，且在某些癫痫模型中，已经显示NMDA受体的激活对于癫痫发作的产生是必需的。由于通过动物麻醉剂PCP(苯环利定)阻断NMDA受体Ca++通道在人中产生类似精神分裂症的精神病状态(Johnson,K.和Jones,S.中综述的，1990)，所以也已经认识到涉及NMDA受体的神经精神病学。另外，NMDA受体也涉及某些类型的空间学习。相信NMDA受体由包埋在突触后膜中的若干蛋白质链组成。目前发现前两种类型的亚单元形成大细胞外区域，所述细胞外区域可能包含大部分变构结合位点、成圈并折叠以便形成可渗透Ca++的孔或通道的若干跨膜区域以及羧基末端区域。通过多种配体与位于细胞外表面的蛋白质的结构域(别构位点)的结合调节通道的开放和关闭。认为配体的结合在整个蛋白质结构中影响构象变化，其最终反映于通道开放、部分开放、部分关闭或关闭。NMDA受体化合物可以通过别构位点对NMDA受体发挥双重(激动剂/拮抗剂)效果。这些化合物通常被称为“部分激动剂”。在存在主要位点配体时，部分激动剂将替代某些配体，并因此减少流过受体的Ca++。当主要位点配体不存在或水平降低时，部分激动剂发挥作用以增加流过受体通道的Ca++。在本领域中仍持续存在对于新的和更特异性/有效的化合物的需要，所述化合物能够结合NMDA受体的甘氨酸结合位点，并提供药学益处。此外，在医学领域持续存在对于此类化合物的可口服递送形式的需要。概述本文至少部分提供了作为NMDA调节剂的化合物，例如，NMDA的部分激动剂。例如，本文公开了由以下式表示的化合物：及其药学上可接受的盐、立体异构体和N-氧化物，其中Rb选自由以下组成的组：H、卤素、羟基、氰基和C1-C6烷基；R1为H或C1-C6烷基；R2为H或C1-C6烷基；R3选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基和氮保护基；R4和R5独立地为H或C1-C6烷基，或者R4和R5与它们所连接的氮一起形成4-元、5-元或6-元杂环或杂芳基环，其任选地被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、氧代、C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷氧基和-N(R’)R’，其中R’在每次出现时均独立地选自H或C1-C6烷基；R6选自由以下组成的组：-OH、C1-C6烷氧基、-OC(O)-C1-C6烷基和-OC(O)-苯基；以及R7为H或C1-C6烷基；或者在其他实施方案中，式(I)所陈述的变量为如以下所定义的：Rb选自由以下组成的组：H、卤素、羟基、氰基和C1-C6烷基(例如，H)；R1为H或C1-C6烷基；R2为H或C1-C6烷基；R3选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基和氮保护基；R4和R5各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、X和–C1-C6亚烷基-X，其中X选自由以下组成的组：(i)C3-C6环烷基；(ii)包含5至6个环原子的杂芳基，其中所述环原子中的1个、2个或3个独立地选自由N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S组成的组；(iii)包含3至6个环原子的杂环基，其中所述环原子中的1个、2个或3个独立地选自由N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S组成的组；以及(iv)苯基；其中C3-C6环烷基和杂环基各自任选地被独立地选自由以下组成的组的1-3个取代基取代：卤素、氰基、氧代、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基和-N(R’)R’，其中R’在每次出现时均独立地选自H和C1-C6烷基；并且杂芳基和苯基各自任选地被独立地选自由以下组成的组的1-3个取代基取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基和-N(R’)R’；或者R4和R5与它们所连接的氮一起形成：包含4至6个环原子的杂环基；其中所述杂环基包含不超过两个环杂原子(包括连接至R4和R5的氮原子)，并且第二个环杂原子在存在时独立地选自由N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S组成的组；并且其中所述杂环基任选地被独立地选自由以下组成的组的1-3个取代基取代：卤素、氰基、氧代、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基和-N(R’)R’；或者包含5至6个环原子的杂芳基；其中所述杂芳基包含不超过四个环杂原子(包括连接至R4和R5的氮原子)，并且每个额外环杂原子在存在时独立地选自由N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S组成的组；并且其中所述杂芳基任选地被独立地选自由以下组成的组的1-3个取代基取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基和-N(R’)R’；R6选自由以下组成的组：-OH、C1-C6烷氧基、-OC(O)-C1-C6烷基、-OC(O)-苯基以及-N(R’)R’；以及R7为H或C1-C6烷基。本文还提供了药学上可接受的组合物，其包含公开的化合物和药学上可接受的赋形剂。例如，此类组合物可适用于对患者口服或静脉内施用。在另一方面，提供了治疗有需要的患者的疾患的方法，所述疾患选自由以下组成的组：自闭症、焦虑、抑郁、双相障碍、注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、精神分裂症、精神病性障碍、精神病性症状、社会退缩、强迫症、恐惧症、创伤后应激综合征、行为障碍、冲动控制障碍、药物滥用障碍、睡眠障碍、记忆障碍、学习障碍、尿失禁、多系统萎缩症、进行性核上瘫痪、弗里德赖希共济失调、唐氏综合征、脆性X综合征、结节性硬化症、橄榄体脑桥小脑萎缩、脑性瘫痪、药物诱导的视神经炎、缺血性视网膜病变、糖尿病性视网膜病、青光眼、痴呆、A本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由式I表示的化合物：或其药学上可接受的盐，其中Rb选自由以下组成的组：H、卤素、羟基、氰基和C1‑C6烷基；R1为H或C1‑C6烷基；R2为H或C1‑C6烷基；R3选自由以下组成的组：H、C1‑C6烷基和氮保护基；R4和R5各自独立地选自由以下组成的组：H、C1‑C6烷基、X和–C1‑C6亚烷基‑X，其中X选自由以下组成的组：(i)C3‑C6环烷基；(ii)包含5至6个环原子的杂芳基，其中所述环原子中的1个、2个或3个独立地选自由N、NH、N(C1‑C3烷基)、O和S组成的组；(iii)包含3至6个环原子的杂环基，其中所述环原子中的1个、2个或3个独立地选自由N、NH、N(C1‑C3烷基)、O和S组成的组；以及(iv)苯基；其中C3‑C6环烷基和杂环基各自任选地被独立地选自由以下组成的组的1‑3个取代基取代：卤素、氰基、氧代、C1‑C6烷基、羟基、C1‑C6烷氧基和‑N(R’)R’，其中R’在每次出现时均独立地选自H和C1‑C6烷基；并且杂芳基和苯基各自任选地被独立地选自由以下组成的组的1‑3个取代基取代：卤素、氰基、C1‑C6烷基、羟基、C1‑C6烷氧基和‑N(R’)R’；或者R4和R5与它们所连接的氮一起形成：包含4至6个环原子的杂环基；其中所述杂环基包含不超过两个环杂原子(包括连接至R4和R5的氮原子)，并且第二个环杂原子在存在时独立地选自由N、NH、N(C1‑C3烷基)、O和S组成的组；并且其中所述杂环基任选地被独立地选自由以下组成的组的1‑3个取代基取代：卤素、氰基、氧代、C1‑C6烷基、羟基、C1‑C6烷氧基和‑N(R’)R’；或者包含5至6个环原子的杂芳基；其中所述杂芳基包含不超过四个环杂原子(包括连接至R4和R5的氮原子)，并且每个额外环杂原子在存在时独立地选自由N、NH、N(C1‑C3烷基)、O和S组成的组；并且其中所述杂芳基任选地被独立地选自由以下组成的组的1‑3个取代基取代：卤素、氰基、C1‑C6烷基、羟基、C1‑C6烷氧基和‑N(R’)R’；R6选自由以下组成的组：‑OH、C1‑C6烷氧基、‑OC(O)‑C1‑C6烷基、‑OC(O)‑苯基以及‑N(R’)R’；以及R7为H或C1‑C6烷基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.01.29 US 61/757,9031.一种由式I表示的化合物：或其药学上可接受的盐和/或立体异构体，其中Rb是H；R1为H或C1-C6烷基；R2为H或C1-C6烷基；R3选自由以下组成的组：H、–C(O)OR31和–C(O)R32；R31为C1-C6烷基；R32为C1-C6烷基；R4和R5各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基和–C1-C6亚烷基-X，其中X选自由以下组成的组：(i)C3-C6环烷基；(ii)包含5至6个环原子的杂芳基，其中所述环原子中的1个、2个或3个独立地选自由N和O组成的组；(iii)苯基；或者R4和R5与它们所连接的氮一起形成：包含4至6个环原子的杂环基；其中所述杂环基包含一个环杂原子，所述杂原子是连接至R4和R5的氮原子；R6选自由以下组成的组：-OH、C1-C6烷氧基、-OC(O)-C1-C6烷基、-OC(O)-苯基以及-N(R’)R’，其中R’在每次出现时均独立地选自H或C1-C6烷基；以及R7为H或C1-C6烷基。2.如权利要求1所述的化合物，其中R1为H。3.如权利要求1所述的化合物，其中R2为H。4.如权利要求1所述的化合物，其中R3为H。5.如权利要求1所述的化合物，其中R3具有式–C(O)OR31。6.如权利要求5所述的化合物，其中R31为叔丁基。7.如权利要求1所述的化合物，其中R3具有式–C(O)R32。8.如权利要求7所述的化合物，其中R32为–CH3或异丙基。9.如权利要求1所述的化合物，其中R4和R5各自独立地选自由H和–C1-C6亚烷基-X组成的组。10.如权利要求1所述的化合物，其中R4和R5之一为H并且另一个为–C1-C6亚烷基-X。11.如权利要求1所述的化合物，其中–C1-C6亚烷基-X为–CH2-X。12.如权利要求1所述的化合物，其中X为苯基或包含5至6个环原子的杂芳基，其中所述环原子中的1个、2个或3个独立地选自由N和O组成的组。13.如权利要求1所述的化合物，其中R4和R5为H。14.如权利要求1所述的化合物，其中R4和R5与它们所连接的氮一起形成：包含4至6个环原子的杂环基；其中所述杂环基包含一个环杂原子，所述杂原子是连接至R4和R5的氮原子。15.如权利要求14所述的化合物，其中R4和R5与它们所连接的氮一起形成选自由以下组成的组的一个环：氮杂环丁烷基和吡咯烷基。16.如权利要求14所述的化合物，其中R4和R5与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基环。17.如权利要求1所述的化合物，其中R1为H或CH3；R2为H或CH3；R3为H；并且R4和R5一起形成吡咯烷基环。18.如权利要求1所述的化合物，其中R1为H或CH3；R2为H或CH3；R3为H；并且R4和R5为H。19.如权利要求1所述的化合物，其中R1为H或CH3；R2为H或CH3；R3为H；并且R4和R5之一为H，并且另一个为–CH2-X，其中X为苯基或包含5至6个环原子的杂芳基，其中所述环原子中的1个、2个或3个独立地选自由N和O组成的组。20.如权利要求1所述的化合物，其中R1为H或CH3；R2为H或CH3；R3为–C(O)OR31或–C(O)R32，其中R31和R32各自独立地为C1-C6烷基；并且R4和R5一起形成吡咯烷基环。21.如权利要求1所述的化合物，其中R1为H或CH3；R2为H或CH3；R3为–C(O)OR31或–C(O)R32，其中R31和R32各自独立地为C1-C6烷基；并且R4和R5为H。22.如权利要求1所述的化...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·A·罗威三世，M·A·韩，
申请(专利权)人：阿普廷伊克斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US