本发明专利技术涉及某些调节5‑HT2A血清素受体活性的式（Ia）3‑苯基‑吡唑衍生物和其医药组合物。化合物和其医药组合物是针对适用于治疗以下各疾病的方法：血小板凝集、冠状动脉病、心肌梗塞、短暂性缺血性发作、绞痛、中风、心房颤动、降低血栓形成的风险、哮喘或其症状、激动或症状、行为异常、药物诱发的精神病、兴奋型精神病、抽动秽语综合症（Gilles de la Tourette's syndrome）、躁狂症、器质性或NOS精神病、精神失调症、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS精神分裂症和相关病症，以及睡眠障碍、睡眠障碍、糖尿病相关病症、进行性多灶性白质脑病等等。本发明专利技术也涉及与其它医药剂组合分开或一起投与用于组合治疗5‑HT2A血清素受体介导的病症的方法。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及某些调节5-HT2A血清素受体的活性的式(Ia) 3_苯基-吡唑衍生物和其医药组合物。化合物和其医药组合物是针对适用于治疗以下各疾病的方法血小板凝集、冠状动脉病、心肌梗塞、短暂性缺血性发作、绞痛、中风、心房颤动、降低血栓形成的风险、哮喘或其症状、激动或其症状、行为异常、药物诱发的精神病、兴奋型精神病、抽动秽语综合症、躁狂症、器质性或NOS精神病、精神失调症、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS精神分裂症和相关病症，睡眠障碍、糖尿病相关病症、进行性多灶性白质脑病等等。本专利技术也涉及与其它医药剂组合分开或一起投与用于治疗5-HT2A血清素受体介导的病症的方法。
技术介绍
G蛋白偶合受体G蛋白偶合受体具有共同的结构基元。所有所述受体具有7个介于22与24个之间的疏水性氨基酸的序列，其形成7个α螺旋，每个α螺旋皆横跨膜。横跨膜螺旋通过具有大环的氨基酸链在膜的细胞外侧第四与第五横跨膜螺旋之间连接。另一主要包括亲水性氨基酸的大环使横跨膜螺旋5和6在膜的细胞内侧连接。受体的羧基末端位于细胞内，而氨基末端位于细胞外间隙中。认为环连接螺旋5和6以及羧基末端与G蛋白相互作用。Gq、Gs、Gi和Go为当IU已鉴别出的G蛋白。在生理条件下，G蛋白偶合受体在以下两种不同状态或构形之间处于平衡下存在于细胞膜中“非活性”状态和“活性”状态。处于非活性状态下的受体不能连接到细胞内转导途径以产生生物反应。受体构形变化为活性状态允许连接到转导途径且产生生物反应。受体可通过内源配位体或外源促效剂配位体而稳定于活性状态。(例如)包括但非排他性地限于对受体氨基酸序列的修饰的新近发现提供除配位体以外的使活性状态构形稳定的方式。所述方式通过模拟配位体与受体结合的效应有效使受体稳定于活性状态。因所述配位体独立性方式而稳定被称为“组成性受体激活”。血清素受体血清素(5-羟色胺，5-ΗΤ)受体为一类重要的G蛋白偶合受体。认为血清素在与学习和记忆、睡眠、体温调节、情绪、运动活动、疼痛、性行为和攻击行为、食欲、神经退化性调控以及生物节律有关的过程中发挥作用。并不奇怪，血清素与诸如以下各病的病理生理病状相关焦虑症、抑郁症、强迫症、精神分裂症、自杀、儿童自闭症、偏头痛、呕吐、酒精中毒以及神经退化性病症。关于集中在血清素受体的抗精神病治疗方法，所述类型的疗法通常可分为两类“典型性”和“非典型性”。所述两者皆具有抗精神病作用，但典型类也包括伴发性运动原相关的副作用(锥体外路综合症(extra pyramidal syndrome),例如,唇动(lip-smacking)、舌外突(tongue darting)、移动运动(locomotor movement)等)。认为所述副作用与黑质纹状体途径中与其它诸如人类多巴胺(dopamine) D2受体的受体相互作用的化合物相关联。因此，优选为非典型治疗。氟哌啶醇(Haloperidol)视为典型抗精神病治疗且氯氮平(clozapine)视为非典型抗精神病治疗。血清素受体分为7个亚族,包括性地称为5-Η \到5-HT7。所述亚族进一步分为亚型。举例来说，5-HT2亚族分为三个受体亚型5-HT2A、5-HT2B和5-HT2。。人类5_HT2。受体在1987年首次被分离且克隆，且人类5-HT2A受体在1990年首次被分离且克隆。认为所述两种受体为致幻药作用的部位。另外，据信5_!11^和5-HT2。受体的拮抗剂适用于治疗抑郁症、焦虑症、精神病和摄食障碍。美国专利第4，985，352号描述编码整个人类5_HT1C受体(现在称为5_HT2C受体)的功能cDNA纯系的分离、表征和表达。美国专利第5，661，024号和第6，541，209号描述编码整个人类5-HT2A受体的功能cDNA纯系的分离、表征和表达。已报道大鼠5-HT2A和大鼠5-HT2。受体的内源形式的突变导致所述受体组成性激活(5_HT2A :Casey, C.等人，(1996) Society for Neuroscience Abstracts, 22:699. 10,下文称为“Casey”;5_HT2C :Herrick-Davis，K.和 Teitler’M. (1996) Society for NeuroscienceAbstracts, 22:699. 18,下文称为 “Herrick-Davis I” ;以及 Herrick-Davis, K.等人，(1997) J. Neurochemistry 69(3):1138,下文称为“Herrick-Davis-2”)。Casey 描述大鼠5-HT2A受体322位的半胱氨酸残基突变为赖氨酸(C322K)、谷氨酰胺(C322Q)和精氨酸(C322R)，据报道导致组成性激活。Herrick-Davis I和Herrick-Davis 2描述大鼠5_HT2C受体312位的丝氨酸残基突变为苯丙氨酸(S312F)和赖氨酸(S312K)，据报道导致组成性激活。
技术实现思路
本专利技术的一个方面涵盖某些如式(Ia)所示的3-苯基-吡唑衍生物本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式（Ia）化合物：或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物；其中：V为O、S、S(=O)、S(=O)2或NR10；W为C1?4亚烷基，其视情况经1到8个独立地选自由以下各基组成的群组的取代基取代：C1?3烷基、C1?4烷氧基、羧基、氰基、C1?3卤烷基、卤素和氧代基；或W不存在；X为C(=O)、C(=S)或不存在；Y为O、NR11或不存在；Z为C1?4亚烷基或C3?6亚环烷基，其各自视情况经1到8个独立地选自由以下各基组成的群组的取代基取代：C1?3烷基、C1?4烷氧基、羧基、氰基、C1?3卤烷基、卤素、羟基和氧代基；或Z不存在；R1选自由以下各基组成的群组：H、C1?6烷基、C2?6烯基、C2?6炔基和C3?7环烷基；R2选自由以下各基组成的群组：H、C1?6酰基、C1?6酰氧基、C2?6烯基、C1?6烷氧基、C1?6烷基、C1?6烷基甲酰胺、C2?6炔基、C1?6烷基磺酰胺、C1?6烷基亚磺酰基、C1?6烷基磺酰基、C1?6烷基硫基、C1?6烷基脲基、氨基、C1?6烷基氨基、C2?8二烷基氨基、C1?6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3?7环烷基、C2?8二烷基甲酰胺、C2?8二烷基磺酰胺、卤素、C1?6卤烷氧基、C1?6卤烷基、C1?6卤烷基亚磺酰基、C1?6卤烷基磺酰基、C1?6卤烷基硫基、羟基、硫醇基、硝基和磺酰胺；R3选自由以下各基组成的群组：H、C2?6烯基、C1?6烷基、C1?6烷基甲酰胺、C2?6炔基、C1?6烷基磺酰胺、C1?6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3?7环烷基、C2?8二烷基甲酰胺、卤素、杂芳基和苯基；且其中所述C2?6烯基、C1?6烷基、C2?6炔基、C1?6烷基磺酰胺、C3?7环烷基、杂芳基和苯基各自视情况经1到5个独立地选自由以下各基组成的群组的取代基取代：C1?5酰基、C1?5酰氧基、C2?6烯基、C1?4烷氧基、C1?8烷基、C1?6烷基氨基、C2?8二烷基氨基、C1?4烷基甲酰胺、C2?6炔基、C1?4烷基磺酰胺、C1?4烷基亚磺酰基、C1?4烷基磺酰基、C1?4烷基硫基、C1?4烷基脲基、氨基、C1?6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3?6环烷基、C2?6二烷基甲酰胺、卤素、C1?4卤烷氧基、C1?4卤烷基、C1?4卤烷基亚磺酰基、C1?4卤烷基磺酰基、C1?4卤烷基硫基、 羟基、硝基和磺酰胺；R4为杂双环基、杂环或杂芳基，其各自视情况经独立地选自由以下各基组成的群组的取代基取代：C1?6酰基、C1?12酰氧基、C2?6烯基、C1?4烷氧基、C1?6烷氧基羰基氨基、C1?6烷基、C1?6烷基氨基、C2?8二烷基氨基、C1?4烷基甲酰胺、C2?6炔基、C1?4烷基磺酰胺、C1?4烷基亚磺酰基、C1?4烷基磺酰基、C1?4烷基硫基、C1?4烷基脲基、氨基、C1?6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3?6环烷基、C3?7环烷基羰基、C2?6二烷基甲酰胺、甲酰基、卤素、C1?4卤烷氧基、C1?4卤烷基、C1?4卤烷基亚磺酰基、C1?4卤烷基磺酰基、C1?4卤烷基硫基、杂芳基、羟基、硝基、苯基和磺酰胺；其中所述C1?5酰基、C1?5酰氧基、C1?4烷氧基、C1?6烷基、C1?4烷基甲酰胺、氨基、C1?6烷氧羰基和杂芳基各自视情况经独立地选自由以下各基组成的群组的取代基取代：C1?6烷基、C1?5酰基、C1?4烷氧基、C1?6烷基氨基、C2?8二烷基氨基、C1?4烷基甲酰胺、C1?4烷基磺酰基、氨基、C1?6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3?6环烷基、卤素、C1?4卤烷氧基、C1?4卤烷基、羟基和苯基；R5、R6和R7各自独立地选自由以下各基组成的群组：H、C1?6酰基、C1?6酰氧基、C2?6烯基、C1?6烷氧基、C1?6烷基、C1?6烷基甲酰胺、C2?6炔基、C1?6烷基磺酰胺、C1?6烷基亚磺酰基、C1?6烷基磺酰基、C1?6烷基硫基、C1?6烷基脲基、氨基、C1?6烷基氨基、C2?8二烷基氨基、C1?6烷基亚氨基、C1?6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3?7环烷基、C2?8二烷基甲酰胺、C2?8二烷基磺酰胺、卤素、C1?6卤烷氧基、C1?6卤烷基、C1?6卤烷基亚磺酰基、C1?6卤烷基磺酰基、C1?6卤烷基硫基、杂环基、羟基、硫醇基、硝基、苯氧基和苯基；R8为C1?8烷基、C2?6烯基、芳基、C3?7环烷基或杂芳基，其各自视情况经独立地选自由以下各基组成的群组的取代基取代：C1?6酰基、C1?6酰氧基、C2?6烯基、C1?6烷氧基、C1?6烷基、C1?6烷基甲酰胺、C2?6炔基...
【技术特征摘要】
2004.11.19 US 60/629,774;2005.01.26 US 60/647,6391. 一种式(Ia)化合物2.根据权利要求I所述的化合物，其具有式(Ic):3.根据权利要求I或2所述的化合物，其中V为O。4.根据权利要求I到3中任一权利要求所述的化合物，其中W为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2C(=0) -、-CH2CH2CH2-' -C (CH3) 2C (=0) -、-CH2CH (CH3) _、-CH (CH3) CH2-、_C (CH3) 2CH2-或-CH2C ...
【专利技术属性】
技术研发人员：布拉德利蒂加登，熊易峰，索尼娅斯特拉普莱内特，洪纳帕贾亚库马尔，彼得I多莎，康拉德法伊希廷格，马丁卡斯珀，于尔格莱曼，罗伯特M琼斯，戴维J阿纳特，秦宣卡罗琳崔，
申请(专利权)人：艾尼纳制药公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。