调节法尼醇X受体的组合物和方法技术

本发明专利技术涉及式I化合物、其立体异构体、对映体、可药用的盐或氨基酸轭合物，在式(I)中，各变量如本文所定义；本发明专利技术还涉及它们的药用组合物，本发明专利技术的化合物和药用组合物可以用作法尼醇X受体(FXR)活性的调节剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉参考本申请要求提交于2013年11月5日的美国临时申请序列号61/900,013的优先权，将其全部内容引入本文作为参考。
本专利技术涉及调节法尼醇X受体(FXRs)的组合物和方法。
技术介绍
法尼醇X受体(FXR)是核激素受体超级家族的成员，主要在肝、肾和肠内表达(参见，例如，Seol等，(1995)Mol.Endocrinol.9:72－85和Forman等，(1995)Cell81:687－693)。其作为与视黄醇X受体(RXR)的杂二聚体，与靶基因的启动子中的反应元件结合以调节基因转录。FXR-RXR杂二聚体以最高的亲和力与反向重复序列-1(IR-1)反应元件结合，其中共有序列受体-结合六聚体通过一个核苷酸分隔。FXR是该相关过程的一部分，因为FXR通过胆汁酸(胆固醇代谢的终产物)激活(参见，例如，Makishima等，(1999)Science284:1362－1365；Parks等，(1999)Science284:1365－1368；Wang等，(1999)Mol.Cell.3:543－553)，其可以用于抑制胆固醇分解代谢。参见，Urizar等，(2000)J.Biol.Chem.275:39313－39317。FXR是胆固醇平衡、甘油三酯合成和脂肪生成的关键调节者。(Crawley,ExpertOpinionTher.Patents(2010),20(8):1047－1057)。除了治疗血脂异常之外，FXR的多种适应症已有报道，包括治疗肝病、糖尿病、维生素D-相关疾病、药物诱导的副作用和肝炎。(Crawley,见上)。尽管新的FXR激动剂的研发已经取得了进展，但是仍然有提高改进的巨大空间。专利技术概述本专利技术涉及调节法尼醇X受体(FXRs)的组合物和方法。例如，本专利技术提供了新的化合物，它们是FXR的激动剂或部分激动剂，可以用作治疗FXR介导的疾病的药物。一方面，本专利技术化合物或其可药用的盐如式(I)所定义：其中：R0为环A或C1-6烷基；环A为芳基；含有1－3个N、O或S的杂原子的5－10元杂芳基；含有1－2个N、O或S的杂原子的4－6元杂环；或C3-7环烷基；所述环A为未取代的或者被1－2个由R2独立代表的取代基取代；环B为芳基；含有1－3个N、O或S的杂原子的5－10元杂芳基；含有1－2个N、O或S的杂原子的4－6元杂环；或C3-7环烷基；所述环B为未取代的或者被1－2个由R2独立代表的取代基取代；X为–(CR4R5)–或–C(O)–；Y为–O–、–(CR4R5)–、*–O(CR4R5)–或–NR–，其中“*”表示Y与含有Z环原子的环的连接点；Z1、Z2、Z3和Z4每一个独立为–CR3–或–N–；L1为*1–(CR4R5)1-2–或*1–(CR4R5)-C(O)-NR–，其中“*1”表示L1与N的连接点；L2为*2–(CR4R5)1-2–、*2–(CR4R5)-C(O)–、*2–(CR4R5)-C(O)-NR–、*2–(CR4R5)2-O–、*2–(CR4R5)2-NR–、*2–(CR4R5)2-SO2–、*2–(CR4R5)2-NR-C(O)–或*2–(CR4R5)-C(O)-NR-(CR4R5)–；其中“*2”表示L2与N的连接点；L3为–(CR4R5)–或–C(O)–；每个R2独立为卤素、羟基、C1-6烷基或卤素-取代的C1-6烷基；每个R3独立为氢、卤素或C1-6烷基；并且R、R4和R5独立为氢或C1-6烷基。在一个实施方案中，本专利技术化合物或其可药用的盐如式(II)所定义：其中：R0为环A或C1-6烷基；其中环A为苯基、吡啶基或环丙基，它们每一个是未取代的或者被1－2个由R2独立代表的取代基取代；环B选自苯基、吡啶基、1H-吲哚基和C3-7环烷基，它们每一个是未取代的或者被1－2个由R2独立代表的取代基取代；X为–(CR4R5)–；Y为–O–、–(CR4R5)–或*–O(CR4R5)–，其中“*”表示Y与含有Z环原子的环的连接点；Z1、Z2、Z3和Z4每一个独立为–CR3–或–N–；L1为*1–(CR4R5)1-2–，其中“*1”表示L1与N的连接点；L2为*2–(CR4R5)1-2–、*2–(CR4R5)-C(O)-NR–、*2–(CR4R5)2-O–、*2–(CR4R5)2-NR–或*2–(CR4R5)-C(O)-NR-(CR4R5)–；其中“*2”表示L2与N的连接点；每个R2独立为卤素、C1-6烷基或卤素-取代的C1-6烷基；每个R3独立为氢、卤素或C1-6烷基；并且R、R4和R5独立为氢或C1-6烷基。在一个实施方案中，本专利技术化合物或其可药用的盐通过式(III)表示：其中：环A为苯基或吡啶基，它们每一个是未取代的或者被1－2个由R2独立代表的取代基取代；环B选自苯基、吡啶基、1H-吲哚基和环戊基，它们每一个是未取代的或者被1－2个由R2独立代表的取代基取代；L1为–(CR4R5)–；L2为选自–(CH2)–、*2–CH2C(O)NH–、*2–CH(CH3)C(O)NH–、*2–CH2C(O)NHCH2–、*2–(CH2)2O–和*2–(CH2)2NH–；其中“*2”表示L2与N的连接点；X为CH2；Y选自–O–、–CH2–、–C(CH3)2–和*–O-CH2–，其中“*”表示Y与含有Z环原子的环的连接点；Z1为CR3或N；Z2为CR3；Z3为CR3；Z4为CR3或N；每个R2独立选自卤素、甲基和三氟甲基；每个R3独立为氢、卤素或C1-6烷基；并且每个R4和R5独立为氢或甲基。在另一个实施方案中，本专利技术化合物或其可药用的盐由式(IV)表示：其中：每个苯基环任选被1－2个由R2独立代表的取代基进一步取代，其中R2为氟或甲基；L2选自–CH2–、*2–CH2CH2NH–、*2–CH2CH2O–和*2–CH2C(O)NH–，其中“*2”表示L2与N的连接点；Z2选自CH、CF、CCl和CCH3；并且Z3选自CH、CF、CCl和CCH3。本专利技术也提供了由式(V)表示的化合物：其中每个苯基环任选被1－2个由R2独立代表的取代基进一步取代，其中R2为氟或甲基；L2选自–CH2–、*2–CH2CH2NH–、*2–CH2CH2O–和*2–CH2C(O)NH–，其中“*2”表示L2与N的连接点；Z2选自CH、CF、CCl和CCH3；Z3选自CH、C本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物或其可药用的盐：其中：R0为环A或C1‑6烷基；环A为芳基；含有1－3个N、O或S的杂原子的5－10元杂芳基；含有1－2个N、O或S的杂原子的4－6元杂环；或C3‑7环烷基；所述环A为未取代的或者被1－2个由R2独立代表的取代基取代；环B为芳基；含有1－3个N、O或S的杂原子的5－10元杂芳基；含有1－2个N、O或S的杂原子的4－6元杂环；或C3‑7环烷基；所述环B为未取代的或者被1－2个由R2独立代表的取代基取代；X为–(CR4R5)–或–C(O)–；Y为–O–、–(CR4R5)–、*–O(CR4R5)–或–NR–，其中“*”表示Y与含有Z环原子的环的连接点；Z1、Z2、Z3和Z4每一个独立为–CR3–或–N–；L1为*1–(CR4R5)1‑2–或*1–(CR4R5)‑C(O)‑NR–，其中“*1”表示L1与N的连接点；L2为*2–(CR4R5)1‑2–、*2–(CR4R5)‑C(O)–、*2–(CR4R5)‑C(O)‑NR–、*2–(CR4R5)2‑O–、*2–(CR4R5)2‑NR–、*2–(CR4R5)2‑SO2–、*2–(CR4R5)2‑NR‑C(O)–或*2–(CR4R5)‑C(O)‑NR‑(CR4R5)–；其中“*2”表示L2与N的连接点；L3为–(CR4R5)–或–C(O)–；每个R2独立为卤素、羟基、C1‑6烷基或卤素‑取代的C1‑6烷基；每个R3独立为氢、卤素或C1‑6烷基；并且R、R4和R5独立为氢或C1‑6烷基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.11.05 US 61/900,0131.式(I)化合物或其可药用的盐：
其中：
R0为环A或C1-6烷基；
环A为芳基；含有1－3个N、O或S的杂原子的5－10元杂芳基；含有1－2个N、O或S的杂原
子的4－6元杂环；或C3-7环烷基；所述环A为未取代的或者被1－2个由R2独立代表的取代基
取代；
环B为芳基；含有1－3个N、O或S的杂原子的5－10元杂芳基；含有1－2个N、O或S的杂原
子的4－6元杂环；或C3-7环烷基；所述环B为未取代的或者被1－2个由R2独立代表的取代基
取代；
X为–(CR4R5)–或–C(O)–；
Y为–O–、–(CR4R5)–、*–O(CR4R5)–或–NR–，其中“*”表示Y与含有Z环原子的环的连接点；
Z1、Z2、Z3和Z4每一个独立为–CR3–或–N–；
L1为*1–(CR4R5)1-2–或*1–(CR4R5)-C(O)-NR–，其中“*1”表示L1与N的连接点；
L2为*2–(CR4R5)1-2–、*2–(CR4R5)-C(O)–、*2–(CR4R5)-C(O)-NR–、*2–(CR4R5)2-O–、*2–
(CR4R5)2-NR–、*2–(CR4R5)2-SO2–、*2–(CR4R5)2-NR-C(O)–或*2–(CR4R5)-C(O)-NR-(CR4R5)–；其
中“*2”表示L2与N的连接点；
L3为–(CR4R5)–或–C(O)–；
每个R2独立为卤素、羟基、C1-6烷基或卤素-取代的C1-6烷基；
每个R3独立为氢、卤素或C1-6烷基；并且
R、R4和R5独立为氢或C1-6烷基。
2.权利要求1的化合物，其中：
R0为环A或C1-6烷基；
环A为芳基；含有1－3个N、O或S的杂原子的5－10元杂芳基；或C3-7环烷基；所述环A为未
取代的或者被1－2个由R2独立代表的取代基取代；
环B为芳基；含有1－3个N、O或S的杂原子的5－10元杂芳基；或C3-7环烷基；所述环B为未
取代的或者被1－2个由R2独立代表的取代基取代；
X为–(CR4R5)–；
Y为–O–、–(CR4R5)–或*–O(CR4R5)–，其中“*”表示Y与含有Z环原子的环的连接点；
Z1、Z2、Z3和Z4每一个独立为–CR3–或–N–；
L1为*1–(CR4R5)1-2–，其中“*1”表示L1与N的连接点；
L2为*2–(CR4R5)1-2–、*2–(CR4R5)-C(O)-NR–、*2–(CR4R5)2-O–、*2–(CR4R5)2-NR–或*2–
(CR4R5)-C(O)-NR-(CR4R5)–；其中“*2”表示L2与N的连接点；
L3为–C(O)–；
每个R2独立为卤素、C1-6烷基或卤素-取代的C1-6烷基；
每个R3独立为氢、卤素或C1-6烷基；
R、R4和R5独立为氢或C1-6烷基。
3.权利要求1或2的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物为式(II)化合物：
其中：
R0为环A或C1-6烷基；其中环A为苯基、吡啶基或环丙基，它们每一个是未取代的或者被
1－2个由R2独立代表的取代基取代；
环B选自苯基、吡啶基、1H-吲哚基和C3-7环烷基，它们每一个是未取代的或者被1－2个
由R2独立代表的取代基取代；
X为–(CR4R5)–；
Y为–O–、–(CR4R5)–或*–O(CR4R5)–，其中“*”表示Y与含有Z环原子的环的连接点；
Z1、Z2、Z3和Z4每一个独立为–CR3–或–N–；
L1为*1–(CR4R5)1-2–，其中“*1”表示L1与N的连接点；
L2为*2–(CR4R5)1-2–、*2–(CR4R5)-C(O)-NR–、*2–(CR4R5)2-O–、*2–(CR4R5)2-NR–或*2–
(CR4R5)-C(O)-NR-(CR4R5)–；其中“*2”表示L2与N的连接点；
每个R2独立为卤素、C1-6烷基或卤素-取代的C1-6烷基；
每个R3独立为氢、卤素或C1-6烷基；并且
R、R4和R5独立为氢或C1-6烷基。
4.权利要求1－3中任一项的化合物，其中R0选自：
*3–CH2C(CH3)2–、*3–CH2CH(CH3)–和*3–环丙烷-1,1,-二基，其中“*3”表示R0与L2的连接
点。
5.权利要求1－3中任一项的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物为式(III)化合
物：
其中
环A为苯基或吡啶基，它们每一个是未取代的或者被1－2个由R2独立代表的取代基取
代；
环B选自苯基、吡啶基、1H-吲哚基和环戊基，它们每一个是未取代的或者被1－2个由R2独立代表的取代基取代；
L1为–(CR4R5)–；L2选自–(CH2)–、*2–CH2C(O)NH–、*2–CH(CH3)C(O)NH–、*2–CH2C(O)NHCH2–、*2–(CH2)2O–和
*2–(CH2)2NH–；其中“*2”表示L2与N的连接点；
X为CH2；
Y选自–O–、–CH2–、–C(CH3)2–和*–O-CH2–，其中“*”表示Y与含有Z环原子的环的连接点；
Z1为CR3或N；
Z2为CR3；
Z3为CR3；
Z4为CR3或N；
每个R2独立选自卤素、甲基和三氟甲基；
每个R3独立为氢、卤素或C1-6烷基；并且
R4和R5中每一个独立为氢或甲基。
6.权利要求1－5中任一项的化合物，其中Y为–O–。
7.权利要求1－6中任一项的化合物，其中L1为–CH2–。
8.权利要求1－7中任一项的化合物，其中L2选自–(CH2)–、*2–CH2C(O)NH–、*2–(CH2)2O–
和*2–(CH2)2NH–；其中“*2”表示L2与N的连接点。
9.权利要求1－8中任一项的化合物，其中L2为–CH2–。
10.权利要求1－9中任一项的化合物，其中每个R2独立为氟或甲基。
11.权利要求1－10中任一项的化合物，其中每个R3独立选自氢、氟、氯和甲基。
12.权利要求1－10中任一项的化合物，其中：
Z1选自CH、CF、CCH3和N；
Z2选自CH、CF、CCl和CCH3；
Z3选自CH、CF、CCl和CCH3；并且
Z4为CH或N。
13.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物为式(IV)化合物：
其中：
每个苯基环任选被1－2个由R2独立代表的取代基进一步取代，其中R2为氟或甲基；
L2选自–CH2–、*2–CH2CH2NH–、*2–CH2CH2O–和*2–CH2C(O)NH–，其中“*2”表示L2与N的连接
点；
Z2选自CH、CF、CCl和CCH3；并且
Z3选自CH、CF、CCl和CCH3。
14.权利要求1－13中任一项的化合物或其可药用的盐，所述化合物选自：
4-氟-3-(2-(8-氟-N-(2-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酰
胺基)乙酰胺基)苯甲酸；
4-氟-3-(2-(8-氟-N-(3-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酰
胺基)乙酰胺基)苯甲酸；
3-(2-(8-氯代-1-甲基-N-(3-甲基苄基)-1,4-二氢苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺
基)乙酰胺基)-4-氟苯甲酸；
4-氟-3-(2-(1-甲基-N-(3-甲基苄基)-1,4-二氢苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺
基)乙酰胺基)苯甲酸；
3-(2-(N-(2-氟苄基)-1,8-二甲基-1,4-二氢苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺基)乙
酰胺基)苯甲酸；
3-(2-(N-(2-氟苄基)-1,6-二甲基-1,4-二氢苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺基)乙
酰胺基)苯甲酸；
3-(2-(8-氟-N-(2-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺基)
乙酰胺基)苯甲酸；
3-(2-(7-氟-N-(2-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺基)
乙酰胺基)苯甲酸；
3-(2-(7-氯代-N-(2-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺
基)乙酰胺基)苯甲酸；
N-(2-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺基)乙酰胺基)苯
甲酸；
3-(2-(6,8-二氟-N-(2-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺
基)乙酰胺基)苯甲酸；
3-(2-(N-(2-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺基)乙酰胺
基)苯甲酸；
3-(2-(8-氯代-N-(2-氟苄基)-1,7-二甲基-1,4-二氢苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酰
胺基)乙酰胺基)苯甲酸；
3-(2-(8-氯代-N-(2-氟苄基)-1,6-二甲基-1,4-二氢苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酰
胺基)乙酰胺基)苯甲酸；
3-(2-(8-氯代-6-氟-N-(2-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲
酰胺基)乙酰胺基)苯甲酸；
4-氟-3-(2-(N-(2-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺基)
乙酰胺基)苯甲酸；
3-(2-(7,8-二氟-N-(2-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺
基)乙酰胺基)-4-氟苯甲酸；
3-(2-(7,8-二氟-N-(3-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺
基)乙酰胺基)-4-氟苯甲酸；
3-(2-(N-苄基-7,8-二氟-1-甲基-1,4-二氢苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺基)乙
酰胺基)-4-氟苯甲酸；
4-氟-3-(2-(8-氟-1-甲基-N-(3-甲基苄基)-1,4-二氢苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲
酰胺基)乙酰胺基)苯甲酸；
4-氟-3-(2-(N-(2-氟苄基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹啉-3-甲酰胺基)
乙酰胺基)苯甲酸；
4-氟-3-(2-(N-(2-氟苄基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-f]喹啉-3-甲酰胺基)
乙酰胺基)苯甲酸；
(S)-4-氟-3-(2-(8-氟-N-(2-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-
甲酰胺基)丙酰胺基)苯甲酸；
3-(2-(8-氯代-N-(2-氟苄基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-苯并[g]吲唑-3-甲酰胺基)乙酰
胺基)苯甲酸；
3-(2-(8-氯代-7-氟-N-(2-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲
酰胺基)乙酰胺基)苯甲酸；
4-氟-3-(2-(N-(3-氟苄基)-1,5,5-三甲基-4,5-二氢-1H-苯并[g]吲唑-3-甲酰胺基)
乙酰胺基)苯甲酸；
4-氟-3-(2-(N-(3-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺基)
乙酰胺基)苯甲酸；
3-(2-(8-氯代-N-(3-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺
基)乙酰胺基)-4-氟苯甲酸；
3-(2-(N-苄基-8-氯代-1-甲基-1,4-二氢苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺基)乙酰
胺基)-4-氟苯甲酸；
3-(2-(8-氯代-N-(2-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺
基)乙酰胺基)-4-氟苯甲酸；
3-(2-(N-苄基-8-氯代-1-甲基-1,4-二氢苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺基)乙酰
胺基)苯甲酸；
3-(2-(N-苄基-8-氟-1-甲基-1,4-二氢苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺基)乙酰胺
基)-4-氟苯甲酸；
3-(2-(N-苄基-1-甲基-1,4-二氢苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺基)乙酰胺基)-4-
氟苯甲酸；
3-(2-(9-氯代-N-(2-氟苄基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-苯并[2,3]氧杂并[4,5-c]吡
唑-3-甲酰胺基)乙酰胺基)-4-氟苯甲酸；
3-(2-(8-氯代-N-(2-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺
基)乙酰胺基)苯甲酸；
3-(2-(8-氯代-N-(环戊基甲基)-1-甲基-1,4-二氢苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺
基)乙酰胺基)-4-氟苯甲酸；
3-(2-(8-氯代-N-(环戊基甲基)-1-甲基-1,4-二氢苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺
基)乙酰胺基)苯甲酸；
3-(2-(8-氯代-N-(2-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺
基)乙酰胺基)-5-氟苯甲酸；
3-(2-(8-氯代-N-(2-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺
基)乙酰胺基)-4-甲基苯甲酸；
3-(2-(8-氯代-N-(2-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺
基)乙酰胺基)-2-甲基丙酸；
3-(2-(8-氯代-N-(2-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺
基)乙酰胺基)-2,2-二甲基丙酸；
1-((2-(8-氯代-N-(2-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺
基)乙酰胺基)甲基)环丙烷甲酸；
4-(2-(8-氯代-N-(2-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺
基)乙氧基)-3-氟苯甲酸；
3-(2-(8-氯代-...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·基亚内利，刘晓东，V·莫尔泰尼，J·内尔森，J·罗兰，P·鲁克尔，D·图利，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH