调节5HT6受体的新的8-磺酰基-3-氨基取代的苯并二氢吡喃或四氢化萘衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新的式Ⅰ化合物或其盐、溶剂化物或溶剂化的盐，其中Ｒ↑［１］至Ｒ↑［１２］、Ｐ、Ｘ、Ｑ和ｎ如式Ⅰ中所定义的，它们的制备方法，以及它们制备中所使用的新中间体，包含所述化合物的药物制剂，以及所述化合物在治疗中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及如前文中所定义的式I化合物，及其盐、溶剂化物或溶剂化的盐。用于药物制剂的盐可以是药学上可接受的盐，但是其它盐也可用于制备式I化合物。 本专利技术化合物的适宜药学上可接受的盐为例如酸加成盐，如与无机酸或有机酸的盐。另外，本专利技术化合物的适宜药学上可接受的盐为碱金属盐、碱土金属盐或与有机碱的盐。 其它药学上可接受的盐以及这些盐的制备方法可见，例如，Remington’sPharmaceutical Sciences(18th Edition，Mack Publishing Co.)。 一些式I化合物可具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，而且应当理解，本专利技术包括所有这些光学异构体、非对映异构体和几何异构体。 本专利技术还涉及所有互变异构形式的式I化合物。 制备方法 本专利技术的一个实施方案涉及式I化合物的制备方法，其中R1至R12、P、Q、X和n，除非另外规定，如式I中所定义的，且PG为适宜的保护基。 具体的方法说明 步骤1a和1b，E至Ia以及A至F 化合物Ia可通过用化合物R4Y或R5Y进行烷基化由化合物E制备，在化合物R4Y或R5Y中，Y可以为适宜的离去基团如卤素，甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯，如“Comprehensive Organic Transformations，a Guide to FunctionalGroup Preparation”，R.C.Larock，John Wiley & sons，New York，1999中所述。通常，将E和R4Y或R5Y混合于溶剂如DMF、乙醇、二氯甲烷或甲苯中，在碱如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺以及任选在Y＝Cl、Br时催化剂量的碘化钾的存在下。反应可以在25℃至溶剂的回流温度进行，反应时间可以为1～100小时。反应混合物可通过萃取进行处理，然后通过柱色谱进行纯化，或者将反应混合物浓缩并通过柱色谱进行纯化。反应温度可以升高至溶剂回流温度以上，并通过使用微波加热缩短反应时间。对于其中R4和R5成环的化合物，化合物YR4R5Y可与化合物E反应。 或者，化合物Ia可通过还原胺化反应由化合物E制备。通常，可将E与羰基化合物如醛或酮混合，在还原剂如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或氢和适宜催化剂如“Advanced Organic Chemistry，Reactions，Mechanisms and Structure”，J.March，John Wiley & Sons，New York，1992中所述的催化剂存在下。可以添加酸如甲酸或乙酸以控制反应的pH。反应可以在诸如水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、THF、甲酸、乙酸或其混合物等溶剂中，在0℃至溶剂的回流温度，优选在室温进行。反应混合物反应混合物可通过萃取进行处理，然后通过柱色谱进行纯化，或者将反应混合物浓缩并通过柱色谱进行纯化。 化合物Ia也可以由化合物E制备如下先制备酰胺或氨基甲酸酯，然后利用适宜的还原剂还原。酰胺可以通过E与酰氯或者与羧酸在偶联剂存在下反应来制备，所述偶联剂如“Comprehensive Organic Transformations，aGuide to Functional Group Preparation”，R.C.Larock，John Wiley & sons，NewYork，1999中所述。氨基甲酸酯可通过氯甲酸烷基酯与化合物E在二氯甲烷等溶剂中在三乙胺或吡啶等碱存在下于0℃至溶剂的回流温度反应来制备。氨基甲酸酯或酰胺的还原可利用还原剂如氢化铝锂在溶剂如四氢呋喃或二乙醚中于0℃至溶剂的回流温度，优选25℃至回流温度进行。酰胺的还原也可以利用硼烷作为还原剂来进行。 可以使用与化合物E到化合物Ia的转化相同的方法，将化合物A转化成化合物F。 步骤2a和2b，A至B以及D至E 利用标准保护基，可以将化合物A转化成化合物B，或者可以将化合物D转化成化合物E。采用这种保护基的常规方法，以及适宜的保护基的实例参见，例如，“Protective Groups in Organic Synthesis”T.W.Green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，New York，1999。 步骤3a和3b，B至C以及F至G 可通过氯磺酰化反应，将化合物B转化成化合物C。化合物B可以溶解于诸如二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯中并冷却至-72℃至0℃的温度。反应也可以巧妙地在氯磺酸中进行。氯磺酸，任选稀释于氯仿或二氯甲烷等溶剂中，可以一边冷却一边滴加。反应可以在-72℃至溶剂的回流温度搅拌1～100小时。任选地可以向反应混合物中加入氯化剂。可通过将反应混合物加至任选包含碱如碳酸氢钠的冰水中使反应淬灭，粗产物可通过萃取或过滤分离并且没有纯化就使用，或者在足够稳定的情况下通过柱色谱进行纯化。 为了确保B通过磺酸完全转化成C，可将粗产物溶解于氯仿或甲苯等溶剂中并且可以加入亚硫酰氯或草酰氯等氯化剂。任选可以加入催化剂量的DMF并将混合物在25℃至溶剂的回流温度之间的温度进行加热。处理和纯化可如先前阶段那样进行。对于化合物F到化合物G的转化，可以使用相同的反应条件。 步骤4a和4b，G至Ib以及C至D 化合物Ib可通过式H的化合物与化合物G的反应来制备。在吡啶、三乙胺或二异丙基乙基胺等有机碱或者氢氧化钠或碳酸钾等无机碱存在下，在二氯甲烷、乙腈、DMF或THF等溶剂中，于0℃至溶剂的回流温度、优选室温下，使化合物G可与化合物H反应。产物可通过柱色谱或者通过萃取和随后用柱色谱进行分离。 或者，在甲醇或二氧己环等溶剂中，于0℃至溶剂的回流温度，使化合物G可与氨或化合物R6NH2反应，形成中间体。该中间体然后可与带有氯或氟等卤素离去基团的乏电子芳族或杂芳族化合物，在质子惰性溶剂如DMF中在碱如氢化钠存在下，于室温至溶剂的回流温度，优选70℃至溶剂的回流温度，反应1～24小时。该反应也可以采用微波辐射作为热源来进行。 可以采用与化合物G到化合物Ib的转化相同的方法，使化合物C转化成化合物D。 步骤5a和5b，R6的引入 采用化合物R6Y(其中Y可以是适宜的离去基团如碘、溴、氯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯)，通过烷基化反应，可以将化合物Ic转化成化合物Id(R6可以不为H)。可将化合物Ic与强碱如氢化钠混合于溶剂如DMF、THF或二氧己环中，并且可以加入R6Y。反应可以在室温至溶剂的回流温度进行1～24小时。产物可通过柱色谱进行分离。可采用相同的方法将化合物Da转化成化合物Db。 中间体 本专利技术的进一步实施方案涉及选自下列的化合物 其中R1至R9如前面所定义的，PG为适宜的离去基团，条件是R2和R9不同为甲基，以及 (6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰氯， (6R)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰氯， (6S)-4-甲氧基-6--5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰氯， (3R)-5-甲氧基-3-苯并二氢吡喃-8-磺酰氯， (3R)-5-乙基-3本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其盐、溶剂化物或溶剂化的盐＊＊＊（Ⅰ）式中：Ｐ为Ｃ↓［６－１０］芳基Ｃ↓［０－６］烷基、Ｃ↓［５－１１］杂芳基Ｃ↓［０－６］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基Ｃ↓［０－６］烷基、Ｃ↓［３－７］杂环烷基Ｃ↓［０ －６］烷基或Ｃ↓［１－１０］烷基；Ｒ↑［１］为氢、羟基、卤素、Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［２－１０］烯基、Ｃ↓［２－１０］炔基、Ｃ↓［１－１０］烷氧基、Ｎ（Ｒ↑［１１］）↓［２］、Ｃ↓［６－１０］芳基Ｃ↓［０－６］烷基、Ｃ↓［５－６ ］杂芳基Ｃ↓［０－６］烷基、Ｃ↓［１－６］卤代烷基、Ｃ↓［１－６］卤代烷基Ｏ、Ｒ↑［７］ＯＣ↓［０－６］烷基、氰基、ＳＲ↑［７］、Ｒ↑［７］ＳＯ↓［２］Ｃ↓［０－６］烷基、ＳＯＲ↑［７］、Ｒ↑［７］ＣＯＮ（Ｒ↑［８］）Ｃ↓［０－６］烷基、ＮＲ↑［８］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［７］、ＣＯＲ↑［７］、ＣＯＯＲ↑［７］、ＯＳＯ↓［２］Ｒ↑［７］、（Ｒ↑［８］）↓［２］ＮＣＯＣ↓［０－６］烷基、ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［８］）↓［２］、Ｎ（Ｒ↑［８］）ＣＯＮ（Ｒ↑［８］）↓［２］、ＮＯ↓［２］或氧代；ｎ为０、１、２、３或４；Ｘ为单键、Ｏ、Ｃ↓［１－３］烷基或ＮＲ↑［６］，或者Ｘ为Ｃ↓［５－１２］杂芳基中的Ｎ；Ｑ为ＣＨ或者Ｏ；Ｒ↑［２］为氢、羟基、卤素、Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［２－１０］烯基、Ｃ↓ ［２－１０］炔基、Ｃ↓［１－１０］烷氧基、Ｎ（Ｒ↑［１１］）↓［２］、Ｃ↓［６－１０］芳基Ｃ↓［０－６］烷基、Ｃ↓［５－６］杂芳基Ｃ↓［０－６］烷基、Ｃ↓［１－６］卤代烷基、Ｃ↓［１－６］卤代烷基Ｏ、Ｒ↑［７］ＯＣ↓［０－６］烷基、氰基、ＳＲ↑［７］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［８］、ＳＯＲ↑［７］、Ｎ（Ｒ↑［８］）ＣＯＲ↑［７］、Ｎ（Ｒ↑［８］）ＳＯ↓［２］Ｒ↑［７］、ＣＯＲ↑［７］、ＣＯＯＲ↑［７］、ＯＳＯ↓［２］Ｒ↑［７］、ＣＯＮ（Ｒ↑［８］）↓［２］或ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［８］）↓［２］；Ｒ↑［３］为氢、羟基、卤素、Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［２－１０］烯基、Ｃ↓［２－１０］炔基、Ｃ↓［１－１０］烷氧基、Ｎ（Ｒ↑［１１］）↓［２］、Ｃ↓［６－１０］芳基Ｃ↓［０－６］烷基、Ｃ↓［５－６］杂芳基Ｃ↓［０－６］ 烷基、Ｃ↓［１－６］卤代烷基、Ｃ↓［１－６］卤代烷基Ｏ、Ｒ↑［７］ＯＣ↓［０－６］烷基、氰基、ＳＲ↑［７］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：冈纳诺德瓦尔，卡尔彼得森，拉茨罗雷科斯，丹尼尔索恩，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]