一种免疫受体调节剂偶联体，其由偶联前体和生物配体反应得到，偶联前体为9位胺甲基苄基嘌呤类生物偶联前体，生物配体选自多肽、蛋白、糖蛋白、多糖、多聚核苷及酸、灭活的细胞和灭活的微生物的一种或多种。偶联体为具有以下通式的化合物：本发明专利技术中的免疫受体调节剂偶联体可应用于免疫调节、抗体制备、抗病毒、糖尿病、肿瘤免疫调节和肿瘤生物免疫治疗。上述偶联体化合物或它们的盐可制成各种治疗药物、可与其他药物制成复方药物、或制成药学上可接受的载体的复合物或结合物。本发明专利技术还涉及用于合成上述偶联前体的化合物或它们的盐。
【技术实现步骤摘要】
【专利说明】免疫受体调节剂偶联体及其制备方法和应用、制备其的偶 联前体以及合成偶联前体的化合物 本申请是2012年10月10日提交的申请号为201210382202. 8、专利技术名称为"免疫 受体调节剂偶联体及其制备方法和应用、制备其的偶联前体以及合成偶联前体的化合物" 的申请的分案申请。
本专利技术涉及一种免疫受体调节剂偶联体、该偶联体的制备以及该偶联体在抗肿 瘤、抗病毒、糖尿病、抗体诱导和免疫调节中的应用。本专利技术尤其涉及用于制备上述免疫受 体调节剂偶联体的9位胺甲基苄基嘌呤类生物偶联前体。进一步地，本专利技术还涉及合成上 述偶联前体的化合物或其盐。
技术介绍
免疫激动剂和免疫抗原（如多肽、蛋白、糖蛋白、多糖、多聚核苷酸、细胞裂解物、 灭活的细胞和灭活的微生物等）的联合应用或者偶联，往往产生提高的免疫效应（World Chin J Digestol 2005 September 15, 13(17):2078-2081 ；Vaccine, Volume 23, Issue 45, I November 2005, Pages 5263-5270 ;The J. Clin. Invest. 2011，121(5)，1782-1796) 〇 本专利技术制备了一类小分子免疫激动剂偶联前体及其和生物配体或免疫抗原合成 的偶联体，并公开了所制备的偶联体在抗肿瘤、抗病毒、糖尿病、抗体诱导和免疫调节中的 应用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于，提供具有增强的免疫效应的免疫受体调节剂偶联体及其制备 方法。本专利技术的目的在于，提供用于制备上述偶联体的偶联前体及合成这些偶联前体的化 合物或它们的盐。本专利技术的另一目的在于，提供所制备的免疫受体调节剂偶联体在免疫调 节、抗体制备、抗病毒、糖尿病、肿瘤免疫调节和肿瘤生物免疫治疗中的应用。 根据本专利技术的一个方面，提供一种免疫受体调节剂偶联体，所述偶联体由偶联前 体和生物配体反应得到，所述偶联体为具有以下通式的化合物： 式中：R2表示所述生物配体，X 1表示OH或SH，R 1表示直链烷基、支链烷基、 取代烷基、未取代烷基或烷氧基烷基，X2表示偶联基团；m和η均为1~10的整数;m为小 分子激动剂的数目（m定义为偶联度），η为生物配体的数目 当所述偶联前体为式1的化合物时： 所述X2表示硫代羰基基团 当所述偶联前体为式2的化合物时： X2表示如下基团： 其中u为0~12的整数； 当所述偶联前体为式4的化合物时：式4中，PEG表示聚乙二醇基 在上述免疫受体调节剂偶联体中，生物配体选自多肽、蛋白、糖蛋白、多糖、多聚核 苷及酸、灭活的细胞和灭活的微生物的一种或多种。 在上述免疫受体调节剂偶联体中，PEG为聚乙二醇基团，如二聚乙二 醇基团为四聚乙二醇基团为 当偶联前体为式3或式4的化合物时，以0CT4、S0X2、NANOG、MUC1，MG7、P0STN、 Twist、Anxal、Akt、CD47、Spl7、PSMA、M2e(单体和四聚体）、NP366 374 (9 肽表位）、F0X01、 PEAKl、HER2、MMP-10、I3D-Ll、Η)-1、SGLT2等为例作为生物配体R2形成的蛋白的偶联体的典 型代丟结抝忒加 T: 在式5和式6中，"或R2"表示0CT4和S0X2可以被其它抗原、蛋白或多肽取代： NANOG分别取代形成化合物5-3和6-3、MUCl分别取代形成化合物5-4和6-4, MG7分别取 代形成化合物5-5和6-5、POSTN分别取代形成化合物5-6和6-6、Twi st分别取代形成化合 物5-7和6-7、Anxal分别取代形成化合物5-8和6-8、Akt分别取代形成化合物5-9和6-9、 ⑶47分别取代形成化合物5-10和6-10、Spl7分别取代形成化合物5-11和6-11、PSM分 别取代形成化合物5-12和6-12、M2e (单体和四聚体）分别取代形成化合物5-13和6-13、 NP366 374 (9肽表位）分别取代形成化合物5-14和6-14、SGLT2分别取代形成化合物5-15和 6-15、PEAKl分别取代形成化合物5-16和6-16、HER2分别取代形成化合物5-17和6-17、 MMP-10分别取代形成化合物5-18和6-18、PD-Ll分别取代形成化合物5-19和6-19, PD-I 分别取代形成化合物5-20和6-20。上述化合物具体如下表1和2所示： 其中0CT4、S0X2和NANOG为肿瘤干细胞抗原蛋白（中国医药导 报，2011，8 (8) :17-20 ;生命科学，2004, 16 (3)，129-134)，MG7 是胃癌相关抗原 蛋白（中国癌症杂志，2010年第20卷第4期，312-313)，MUCl为多种肿瘤相关 抗原（European Journal of Organic Chemistry, 2011，20 (21):3685-3689)， POSTN是肿瘤相关蛋白（Nature, 2012, 481:85-89)，Twist和Akt均为肿瘤相关抗 原（沈阳医学院学报，2010,第12卷，第3期，182-184)，Anxal在多种肿瘤组织中 特异表达（PNAS, 2011，October 3, 19587-19592 ;癌症进展，2010 年 1 月，第 8 卷， 第1期，63-66)，0)47在几乎每种癌细胞表面都高表达（Science: Translational Medicine，22December 2010V〇1 2Issue 6363ra94)。Spl7 是在卵巢癌细胞异常高表 达的肿瘤抗原（PloS ONE，2010, 5 (5)，el0471，1-13)。PSMA是前列腺癌的特殊标记 物（Cancer, 1998, 82 (11) : 2256-2261.)。M2e 和 NP366 374是 A 型流感保守蛋白的表位多 肽；SGLT2 是和糖排泄有关的功能蛋白（Chinese Journal of Medicinal Chemistry， 2011，Vol. 21，No. 4, p322)。PEAKl 是胰腺癌早期生物标志物(Cancer Res. 2012Mavl5 ； 72 (10) : 2554-64)。HER2是原癌基因人类表皮生长因子受体2 (MEDICAL TOURNAL OF CASC. 2002. 4(1). 69-70) 〇 MMP-10是与肺癌发生与转移密切相关的蛋白(Anticancer Res. 2007 Jul-Aug ;27 (4C) : 2791-5.)。PD-Ll和TO-I是肿瘤免疫逃逸的配体和受体 (N. Engl. J. Med.，2012, Jun 2·，1-11)。 当偶联前体为式1或式2的化合物时，以MUCl (表位，，MG7、M2e (单体）为例作为生物配体R2形成的 多肽的偶联体的典型代表合成及其结构式如下： 在本专利技术的免疫受体调节剂偶联体中，可用的生物配体也并不受限于以上所列举 的多肽或蛋白，其可以为表3中所示的各种肿瘤抗原。 表3可用的肿瘤抗原形式的生物配体 其中式7的化合物的制备方法参考WO 2009005687中化合物1096159-0本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种免疫受体调节剂偶联体，其特征在于，所述偶联体为由前体化合物和生物配体组成的通式[I]的偶联体，其中：通式[I]中:R2表示所述生物配体，X1代表OH或SH，R1表示直链的未取代的烷氧基烷基，X2表示偶联基团，m和n各自表示1至10的整数，(1)当前体化合物为1时:X2代表硫代羰基基团：(2)当前体化合物为2时:X2代表如下基团：(3)当前体化合物为3时:其中，u为0～12的整数；X2表示如下基团：其中u为0～12的整数；(4)当前体化合物为4时:式4中，PEG表示聚乙二醇基团；X2表示如下基团：
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：靳广毅，王竹林，
申请(专利权)人：深圳大学，深圳市康居正医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44
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