含有雌激素受体调节剂的治疗性组合产品制造技术

本文描述了与用于治疗雌激素受体介导的或依赖于雌激素受体的疾病或病症的雌激素受体调节剂组合的治疗性组合产品。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文描述了化合物，包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、前药，包含此类化合物的药物组合物，以及使用此类化合物与其它治疗剂组合治疗、预防或诊断雌激素敏感性、雌激素受体依赖性或雌激素受体介导的疾病或病症的方法。
技术介绍
雌激素受体(“ER”)是一种通过其与内源性雌激素的相互作用介导多种生物效应的诱导的配体活化的转录调节蛋白。内源性雌激素包括17β(beta)-雌二醇和雌酮。已发现ER具有两种亚型，ER-α(alpha)和ER-β(beta)。雌激素和雌激素受体牵涉许多疾病或病症，诸如乳腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、子宫内膜癌、子宫癌，以及其它疾病或病症。ARN-810(GDC-0810,SeragonPharmaceuticals,GenentechInc.)是一种拮抗雌激素的作用且通过蛋白酶体诱导ER降解的强效的小分子、非类固醇、选择性ER调节剂。在临床试验中，ARN-810作为口服递送的疗法以治疗晚期转移性的ER-α阳性(ER+)乳腺癌。已经描述了非类固醇、选择性雌激素受体降解剂(SERD)(WO2011/156518；US8703810；WO2012/037411；WO2012/037410；US8299112；US8455534；WO2013/090829；WO2013/142266；WO2014/151899；WO2013/090836；WO2014/025138；WO2014/205136)。在给药方案中同时或相继施用的抗癌药物治疗剂的组合产品现常见于癌症治疗中。成功的组合疗法提供了比单一治疗(即，限于一种药物的药物治疗)改进的甚至协同的效果(Ouchietal(2006)CancerChemother.Pharmacol.57:693-702；Higginsetal(2004)Anti-CancerDrugs15:503-512)。临床前研究已经是预测抗癌药物治疗性组合产品的临床阶段协同作用的基础，诸如用于治疗乳腺癌的卡培他滨和紫杉烷类(Sawadaetal(1998)Clin.CancerRes.4:1013-1019)。组合疗法的某些剂量和方案(schedule)可在不损害功效的情况下改善安全性(O’Shaughnessyetal(2006)Clin.BreastCancerApr7(1):42-50)。体外协同效应与临床阶段协同作用相关(Steinbachetal(2003)Clin.Inf.Dis.Oct1:37Suppl3:S188-224)。
技术实现思路
在一个方面，本文提供式(A)、(B)和(C)的化合物，其减少雌激素与雌激素受体的作用和/或降低雌激素受体的浓度，并因此可用作治疗或预防以下疾病或病症的药剂：其中雌激素和/或雌激素受体的作用涉及疾病或病症的病因或病理或者有助于疾病或病症的至少一种症状的疾病或病症，并且其中雌激素和/或雌激素受体此种作用是不期望的。在一些实施方案中，本文公开的化合物为雌激素受体降解剂化合物。在一个方面，所述式(A)、(B)和(C)的化合物用于治疗ER相关疾病或病症，所述ER相关疾病或病症包括但不限于与癌症相关的ER-α功能障碍(骨癌、乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌、卵巢癌和子宫癌)、中枢神经系统(CNS)缺陷(酒精中毒、偏头痛)、心血管系统缺陷(主动脉瘤、对心肌梗塞的易感性、主动脉瓣硬化、心血管疾病、冠状动脉疾病、高血压)、血液系统缺陷(深静脉血栓形成)、免疫和炎症疾病(格雷夫斯病、关节炎、多发性硬化、肝硬化)、感染易感性(乙型肝炎、慢性肝病)、代谢缺陷(骨密度、胆汁郁积、尿道下裂、肥胖、骨关节炎、骨质减少、骨质疏松)、神经缺陷(阿尔茨海默病、帕金森病、偏头痛、眩晕)、精神缺陷(神经性厌食、注意缺陷多动障碍(ADHD)、痴呆、重度抑郁症、精神病)、子宫疾病(例如平滑肌瘤、子宫平滑肌瘤、子宫内膜增生、子宫内膜异位)和生殖缺陷(初潮年龄、子宫内膜异位症、不育症)。在一个方面，本文描述了式(A)、(B)和(C)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物和前药。本文所述的化合物为雌激素受体调节剂。在一些实施方案中，所述式(A)、(B)或(C)的化合物为雌激素受体拮抗剂。在一些实施方案中，所述式(A)、(B)或(C)的化合物为雌激素受体降解剂。在一些实施方案中，所述式(A)、(B)或(C)的化合物为雌激素受体拮抗剂以及雌激素受体降解剂。在一些实施方案中，所述式(A)、(B)或(C)的化合物展现最小或无雌激素受体拮抗剂活性。在一些实施方案中，在治疗癌症的背景下，所述式(A)、(B)或(C)的化合物可提供改善的治疗活性，其特征在于完全或持久的肿瘤消退、较低的发展对治疗抗性的发生率或发生速率、和/或肿瘤侵袭力的减少。在一些实施方案中，本文公开的化合物对雌激素受体具有高特异性，并具有期望的组织选择性药理活性。期望的组织选择性药理活性包括但不限于在乳腺细胞中具有ER拮抗剂活性且在子宫细胞中没有ER激动剂活性。在一些实施方案中，本文所公开的化合物为展现完全的雌激素受体拮抗剂活性且具有可忽略的或最小的雌激素受体激动剂活性的雌激素受体降解剂。在一些实施方案中，本文所公开的化合物为雌激素受体降解剂。在一些实施方案中，本文所公开的化合物为雌激素受体拮抗剂。在一些实施方案中，本文所公开的化合物具有最小的或可忽略的雌激素受体激动剂活性。在一些实施方案中，本文提供了选自式(A)、(B)或(C)的化合物的活性代谢物、互变异构体、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的化合物。在一个方面，本文描述了用于治疗患者的ER相关疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者组合施用式(A)的雌激素受体调节剂化合物与第二治疗剂，其中所述式(A)的化合物具有以下结构：其中，Ra为-CO2H或选自以下的5元杂环Rb为C1-C6烷基或C3-C6环烷基；Rc为H或F；每个Rd独立地选自H、卤素、-CN、-ORe、-NHRe、-NReRf、-SRe、-S(＝O)Rf、-S(＝O)2Rf、C1-C6烷基和C1-C6氟烷基；每个Re独立地选自H、-C(＝O)Rf、-C(＝O)ORf、-C(＝O)NHRf、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的单环C2-C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基；每个Rf独立地选自C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的单环C2-C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基；X为CH或N；且n为0、1或2，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述雌激素受体调节剂为式(A-1)的化合物，其具有以下结构：或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述雌激素受体调节剂为化合物1-1、1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、1-11或1-12，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述雌激素受体调节剂为化合物1-3，也称为ARN-810(GDC-0810)。在一些实施方案中，所述ER相关疾病或病症为癌症。在一些实施方案中，所述癌症本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗性组合产品，其包含治疗有效量的选自式(A)、(B)或(C)的雌激素受体调节剂化合物和治疗有效量的第二治疗剂；其中所述式(A)的化合物具有以下结构：其中，Ra为‑CO2H或选自以下的5元杂环Rb为C1‑C6烷基或C3‑C6环烷基；Rc为H或F；每个Rd独立地选自H、卤素、‑CN、‑ORe、‑NHRe、‑NReRf、‑SRe、‑S(＝O)Rf、‑S(＝O)2Rf、C1‑C6烷基和C1‑C6氟烷基；每个Re独立地选自H、‑C(＝O)Rf、‑C(＝O)ORf、‑C(＝O)NHRf、C1‑C6烷基、C1‑C6氟烷基、C3‑C6环烷基、经取代的或未经取代的单环C2‑C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基；每个Rf独立地选自C1‑C6烷基、C1‑C6氟烷基、C3‑C6环烷基、经取代的或未经取代的单环C2‑C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基；X为CH或N；且n为0、1或2，或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中所述式(B)的化合物具有以下结构：其中，Ra为‑CO2H或选自以下的5元杂环环C为环D为苯基或噻吩基；每个Rd独立地选自H、卤素、‑CN、‑ORe、‑NHRe、‑NReRf、‑SRe、‑S(＝O)Rf、‑S(＝O)2Rf、C1‑C6烷基和C1‑C6氟烷基；每个Re独立地选自H、‑C(＝O)Rf、‑C(＝O)ORf、‑C(＝O)NHRf、C1‑C6烷基、C1‑C6氟烷基、C3‑C6环烷基、经取代的或未经取代的单环C2‑C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基；每个Rf独立地选自C1‑C6烷基、C1‑C6氟烷基、C3‑C6环烷基、经取代的或未经取代的单环C2‑C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基；n为0、1或2；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中所述式(C)的化合物具有以下结构：其中，R1为H、C1‑C4烷基或C1‑C4氟烷基；R2为H、F、C1‑C4烷基或C1‑C4氟烷基；R3为H、卤素、‑CN、‑OR6、‑NHR6、‑NR6R7、‑SR6、‑S(＝O)R7、‑S(＝O)2R7、C1‑C4烷基或C1‑C4氟烷基；每个R4独立地选自H、卤素、‑CN、‑OH、C1‑C6烷基、C1‑C4氟烷基、C1‑C4氟烷氧基和C1‑C4烷氧基；每个R5为H、F、Cl、‑OH、‑CH3、‑CF3或‑OCH3；每个R6独立地选自H、‑C(＝O)R7、‑C(＝O)OR7、‑C(＝O)NHR7、C1‑C6烷基、C1‑C6氟烷基、C3‑C6环烷基、经取代的或未经取代的C2‑C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基；每个R7独立地选自C1‑C6烷基、C1‑C6氟烷基、经取代的或未经取代的C3‑C6环烷基、经取代的或未经取代的单环C2‑C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基；n为0、1或2；t为1或2；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中所述第二治疗剂为芳香酶抑制剂、磷酸肌醇3‑激酶(PI3K)/mTOR途径抑制剂、CDK 4/6抑制剂、HER‑2抑制剂、EGFR抑制剂、PD‑1抑制剂、聚ADP‑核糖聚合酶(PARP)抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、HSP90抑制剂、VEGFR抑制剂、AKT抑制剂、化学治疗剂或它们的任意组合。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.13 US 61/952,8121.一种治疗性组合产品，其包含治疗有效量的选自式(A)、(B)或(C)的雌激素受体调节剂化合物和治疗有效量的第二治疗剂；其中所述式(A)的化合物具有以下结构：其中，Ra为-CO2H或选自以下的5元杂环Rb为C1-C6烷基或C3-C6环烷基；Rc为H或F；每个Rd独立地选自H、卤素、-CN、-ORe、-NHRe、-NReRf、-SRe、-S(＝O)Rf、-S(＝O)2Rf、C1-C6烷基和C1-C6氟烷基；每个Re独立地选自H、-C(＝O)Rf、-C(＝O)ORf、-C(＝O)NHRf、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的单环C2-C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基；每个Rf独立地选自C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的单环C2-C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基；X为CH或N；且n为0、1或2，或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中所述式(B)的化合物具有以下结构：其中，Ra为-CO2H或选自以下的5元杂环环C为环D为苯基或噻吩基；每个Rd独立地选自H、卤素、-CN、-ORe、-NHRe、-NReRf、-SRe、-S(＝O)Rf、-S(＝O)2Rf、C1-C6烷基和C1-C6氟烷基；每个Re独立地选自H、-C(＝O)Rf、-C(＝O)ORf、-C(＝O)NHRf、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的单环C2-C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基；每个Rf独立地选自C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的单环C2-C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基；n为0、1或2；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中所述式(C)的化合物具有以下结构：其中，R1为H、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；R2为H、F、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；R3为H、卤素、-CN、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-SR6、-S(＝O)R7、-S(＝O)2R7、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；每个R4独立地选自H、卤素、-CN、-OH、C1-C6烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基和C1-C4烷氧基；每个R5为H、F、Cl、-OH、-CH3、-CF3或-OCH3；每个R6独立地选自H、-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NHR7、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的C2-C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基；每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、经取代的或未经取代的C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的单环C2-C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基；n为0、1或2；t为1或2；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中所述第二治疗剂为芳香酶抑制剂、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/mTOR途径抑制剂、CDK4/6抑制剂、HER-2抑制剂、EGFR抑制剂、PD-1抑制剂、聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、HSP90抑制剂、VEGFR抑制剂、AKT抑制剂、化学治疗剂或它们的任意组合。2.一种用于治疗ER相关疾病或病症的治疗性组合产品，其包含治疗有效量的选自式(A)、(B)或(C)的雌激素受体调节剂化合物和治疗有效量的第二治疗剂；其中所述组合产品作为组合制剂或交替向患者施用；其中所述式(A)的化合物具有以下结构：其中，Ra为-CO2H或选自以下的5元杂环Rb为C1-C6烷基或C3-C6环烷基；Rc为H或F；每个Rd独立地选自H、卤素、-CN、-ORe、-NHRe、-NReRf、-SRe、-S(＝O)Rf、-S(＝O)2Rf、C1-C6烷基和C1-C6氟烷基；每个Re独立地选自H、-C(＝O)Rf、-C(＝O)ORf、-C(＝O)NHRf、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的单环C2-C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基；每个Rf独立地选自C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的单环C2-C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基；X为CH或N；且n为0、1或2，或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中所述式(B)的化合物具有以下结构：其中，Ra为-CO2H或选自以下的5元杂环环C为环D为苯基或噻吩基；每个Rd独立地选自H、卤素、-CN、-ORe、-NHRe、-NReRf、-SRe、-S(＝O)Rf、-S(＝O)2Rf、C1-C6烷基和C1-C6氟烷基；每个Re独立地选自H、-C(＝O)Rf、-C(＝O)ORf、-C(＝O)NHRf、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的单环C2-C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基；每个Rf独立地选自C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的单环C2-C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基；n为0、1或2；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中所述式(C)的化合物具有以下结构：其中，R1为H、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；R2为H、F、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；R3为H、卤素、-CN、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-SR6、-S(＝O)R7、-S(＝O)2R7、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；每个R4独立地选自H、卤素、-CN、-OH、C1-C6烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基和C1-C4烷氧基；每个R5为H、F、Cl、-OH、-CH3、-CF3或-OCH3；每个R6独立地选自H、-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NHR7、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的C2-C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基；每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、经取代的或未经取代的C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的单环C2-C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基；n为0、1或2；t为1或2；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中所述第二治疗剂为芳香酶抑制剂、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)\...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·H·海格，E·乔玛内瓦，N·D·史密斯，L·弗里德曼，D·桑帕斯，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH