呋喃并[3,2‑e][1]苯并呋喃类化合物及其抗乳腺癌的用途制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及呋喃并[3,2‑e][1]苯并呋喃类化合物及其作为抗雌激素受体阳性乳腺癌的用途。所述化合物的结构通式如下所示：其中X可以选自H2或者O；R可以任意选择1个、2个或3个H，C1‑C4烷基，C1‑C4烷氧基，卤素，‑OH，‑NO2。R1、R2独立的选自H，C1‑C4烷基，未取代或C1‑C4烷基或卤素取代的苯基，未取代或C1‑C4烷基或卤素取代的苄基，或与它们相连的氮原子一起组成1‑哌啶基，1‑吡咯烷基，4‑吗啉基，4‑未取代或C1‑C4烷基取代的‑1‑哌嗪基，N‑未取代或C1‑C4烷基或卤素取代的苯基‑1‑哌嗪基，或六亚甲基亚胺基环。本发明专利技术的这类化合物的合成方法简单，适于工业化生产，生物活性测试显示此类化合物具有抑制人乳腺癌细胞T‑47D活性，是一种抗雌激素受体阳性乳腺癌药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，涉及呋喃并[3,2-e][1]苯并呋喃类化合物及其抗乳腺癌的用途。
技术介绍
临床研究表明，乳腺癌是一种恶性肿瘤，大约三分之二的乳腺癌属于雌激素受体阳性乳腺癌，其发生、发展与雌激素和雌激素受体密切相关(KatzenellenbogenBS,FrasorJ.SeminOncol,2004,31(Suppl3):28-38.)。典型的雌激素受体包括ERα和ERβ两种亚型，多数乳腺肿瘤表达ERα和ERβ两种受体，ERα和ERβ的比值在良性和恶性乳腺肿瘤中不同，在良性组织中以ERβ表达为主，而在恶性组织中ERα占优势。在乳腺肿瘤发生发展过程中ERα升高而ERβ降低，ERα和ERβ的比值升高(BalfPJ,McCannAH,WelchHM,etal.EuropeanJournalofSurgicalOncology,2004,30(10):1043.)。目前在乳腺癌的临床治疗中，使用选择性雌激素受体调节剂(SERMs)是主要治疗方法之一。SERMs是一种类似于雌激素的非雌激素药物，属于非甾类化合物，只对某一种ER亚型ERα或ERβ有激动作用而对另一亚型无作用或有拮抗作用的药物。其“选择性”是指SERMs在某些组织如骨、肝、心血管系统ERβ集中区中表现为激动剂，而在另外一些组织如乳腺中表现为拮抗剂，在子宫(ERα较显著区)中可以是激动剂，也可以是拮抗剂(KatzenellenbogenBS,KatzenenllenbogenJA.Science,2002,295(5564):2380-2381.PennisiE.Science,1997,277(5331):1439.)。SERMs是一类结构多样的分子家族，根据其母核结构和非甾体雌激素拮抗剂的化学分类方法，可将SERMs分为三苯乙烯类(triphenylethylenes,TPE)，苯并噻吩类(benzotriophenes)，苯并吡喃类(benzopyrans)，萘类(naphthalenes)，吲哚类(indoles)及其他类共6类(MiquelJF,GilbertJ.JSteroidBiochem,1988,31(4B):525-544.)。但临床上常用的SERMs生物利用度低，易产生耐药性，具有毒副作用大等缺点，因此寻找治疗效果更好，生物利用度高，毒副作用小的SERMs是当今研究方向。苯并噻吩类SERMs的代表药物是雷洛昔芬(raloxifene)，是第二代SERMs，通过与ER结合在乳腺组织中表现为拮抗作用，能抑制雌激素诱发的乳腺增生(LiuH,LeeES,GajdosC,etal.JournaloftheNationalCancerInstitute,2003,95:1586-1597.)，并且在动物体内能抑制肿瘤生长(ClemensJA,BennettDR,BlackLJ,JonesCD.LifeScience,1983,32:2869-2875.，可降低乳腺肿瘤细胞的增殖活性(Lopes-CostaPV，dosSantosAR，dosSantosLG，eta1.CellProliferation,2010,43(2):124-129.)，并且能降低血脂、预防及治疗骨质疏松，在治疗剂量下不升高子宫内膜癌的发病率(范忠林,李海平,呈祥德.中华现代外科学杂志,2004,1(1):51-54.)。但其临床效果并不是非常显著，有效率仅为33％(GradisharW,G1usIllanJY,eta1.Cancer,2000,88(9):2047.)，也可导致热潮红和小腿痛性痉挛等不良反应(DaviesGC,HusterWJ,LuY,etal.Obstetrics&Gynecology,1999,93(4):558-565.)。我们根据电子等排原理对苯并噻吩类化合物进行结构改造，设计并合成了一系列呋喃并[2,3-e][1]苯并呋喃类化合物，以克服现有的SERMs上述缺点。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供新的抗雌激素受体阳性乳腺癌药物。本专利技术的另一个目的是提供一种药用组合物，该组合物包含有效量的所述新的抗雌激素受体阳性乳腺癌化合物或其药学上可接受的盐及其药学上可接受的载体。本专利技术的另外一个目的是提供一种在受治疗者体内产生抗雌激素受体阳性乳腺癌效应的方法，该方法是给予受治疗者足以产生所述效应量的，所述新的抗雌激素受体阳性乳腺癌化合物或其非毒性的药学上可接受的盐。本专利技术涉及以下通式的化合物：其中X可以选自H2或者O；R可以任意选择1个、2个或3个H，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，-OH，-NO2。R1、R2可以独立的选自H，C1-C4烷基，未取代或C1-C4烷基或卤素取代的苯基，未取代或C1-C4烷基或卤素取代的苄基，或与它们相连的氮原子一起组成1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-吗啉基，4-未取代或C1-C4烷基取代的-1-哌嗪基，N-未取代或C1-C4烷基或卤素取代的苯基-1-哌嗪基，或六亚甲基亚胺基环。进一步地，本专利技术优选具有如下结构的呋喃并[2,3-e][1]苯并呋喃类化合物及其药学上可接受的盐，其中X可以选自H2或者O；R可以任意选择地由1个、2个或3个独立地选自H，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，-OH，-NO2。R1、R2可以独立的选自H，C1-C4烷基，或与它们相连的氮原子一起组成1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-吗啉基，4-甲基-1-哌嗪基，4-苯基-1-哌嗪基，4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基，4-(4-甲基苯基)-1-哌嗪基，4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基，4-苄基-1-哌嗪基，苄胺基，4-氯苯胺基，4-甲基苯胺基，4-甲氧基苯胺基，或六亚甲基亚胺基环。本专利技术所述的化合物可以与药学上可接受的载体组合制备临床上可接受的药物组合物。本专利技术的这类化合物的合成方法简单，适应工业化生产，相对于现有的药物活性更强，生物活性测试显示此类化合物具有抗ER阳性乳腺癌细胞株T-47D活性，是一种抗雌激素受体阳性乳腺癌药物。具体实施方式下列实施例阐述而非限制本专利技术的方法和组合物。不同条件和参数的其他适当修改和调整也是正常的，对本领域技术人员来说，显然也在本专利技术的范围之内。如下反应式概括了制备本专利技术化合物的合成步骤。通过下述实施例将有助于理解本专利技术，但并不影响本专利技术的内容。实施例1：1-苯基-2-{4-[(2-二乙氨基)乙氧基]苯甲酰基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(Ⅰ)所示的呋喃并[3,2‑e][1]苯并呋喃类化合物，其前体药物和药物活性代谢物，及药学上可接受的盐：其中：X可以选自H2或者O；R可以任意选择1个、2个或3个H，C1‑C4烷基，C1‑C4烷氧基，卤素，‑OH，‑NO2。R1、R2可以独立的选自H，C1‑C4烷基，未取代或C1‑C4烷基或卤素取代的苯基，未取代或C1‑C4烷基或卤素取代的苄基，或与它们相连的氮原子一起组成1‑哌啶基，1‑吡咯烷基，4‑吗啉基，4‑未取代或C1‑C4烷基取代的‑1‑哌嗪基，N‑未取代或C1‑C4烷基或卤素取代的苯基‑1‑哌嗪基，或六亚甲基亚胺基环。

【技术特征摘要】
1.一种式(Ⅰ)所示的呋喃并[3,2-e][1]苯并呋喃类化合物，其前体药物和药物活性代谢物，及药学上可接受的盐：其中：X可以选自H2或者O；R可以任意选择1个、2个或3个H，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，-OH，-NO2。R1、R2可以独立的选自H，C1-C4烷基，未取代或C1-C4烷基或卤素取代的苯基，未取代或C1-C4烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡春，金丽萍，王琳，黄二芳，陶明月，金辄，郭万欣，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21