4‑[4‑(二甲氨基)‑1‑(4‑氟苯基)‑1‑羟丁基]‑3‑羟甲基苯腈的合成制造技术

本发明专利技术涉及4‑[4‑(二甲氨基)‑1‑(4‑氟苯基)‑1‑羟丁基]‑3‑羟甲基苯腈的合成，包括如下步骤：1)将5‑氰基异苯并呋喃酮分散于优化格氏反应的溶剂后，加入对氟苯基溴化镁溶液进行第一次格式反应；所述溶剂为氯代烃类、乙二醇二醚类、1,3‑丙二醇二醚类、1,4‑丁二醇二醚类或1,4‑二氧六环；2)继续加入1‑(3‑(N,N‑二甲基氨基)丙基)氯化镁溶液进行第二次格式反应，得到反应混合液；3)反应混合液经过后处理，得到4‑[4‑(二甲氨基)‑1‑(4‑氟苯基)‑1‑羟丁基]‑3‑羟甲基苯腈。该合成方法有效抑制副产物的产生，提高目标产物的收率及纯度。

4 [4 (two dimethylamino) 1 (4 difluorophenyl) synthesis 1 hydroxy butyl] 3 hydroxy methyl benzonitrile

The present invention relates to 4 [4 (two dimethylamino) 1 (4 difluorophenyl) synthesis 1 hydroxyl 3] Ding Ji hydroxy methyl benzonitrile, which comprises the following steps: 1) 5 cyano isobenzofuran ketone dispersed in the optimization of Grignard reaction after the solvent is added into the line the first format reaction to fluorine phenyl magnesium bromide solution; the solvent is chlorinated hydrocarbons, two glycol ethers, 1,3 propylene glycol ethers, two butylene glycol ether 1,4 two or 1,4 two oxygen six ring; 2) to join the 1 (3 (N, N two dimethylamino) Bing Ji) magnesium chloride solution second format reaction, the reaction mixture was obtained; 3) the reaction mixture after postprocessing, 4 [4 (two dimethylamino) 1 (4 difluorophenyl) 1 Ding Ji] 3 hydroxyl hydroxyl methyl benzonitrile. The synthesis method can effectively inhibit the production of by-products and improve the yield and purity of the target products.

【技术实现步骤摘要】
4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈的合成
本专利技术涉及二醇化合物的制备，具体涉及一种4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈的合成。
技术介绍
最先使用的抗抑郁的药物是抗结核剂异烟肼，由于其肝脏毒性较大最终退出了市场。取而代之的是三环类抗抑郁剂(TCAs)，也因为其具有抗副交感神经作用及引起低血压、认知障碍等严重的副作用，目前临床上已经普遍不使用。目前被广泛应用于临床的抗抑郁药是5-羟色胺(5-HT)再吸收抑制剂(SSRIs)类，分别为喜普妙(西酞普兰)、百优解(氟西汀)、赛乐特(帕罗西汀)、左洛复(舍曲林)等。喜普妙尤其是其手性异构体，比同类药具有更高药效和更小毒副作用，而合成手性异构体也需要从二醇化合物的拆分开始，高收率二醇化合物的制备就具有重要的意义，因而其合成也具有较好的应用前景和社会经济效益。二醇化合物是抗抑郁药物喜普妙的关键中间体，其结构如下式(Ⅰ)，二醇化合物环合后形成氢溴酸盐即为抗抑郁药喜普妙的有效成分。随着5-氰基异苯并呋喃酮的工业化，通过双格氏反应得到二醇化合物，再环合成盐就成为合成喜普妙最简单方便的路线了，目前存在的问题是双格氏化反应合成二醇化合物收率较低。美国专利4650884及非专利文献Zhang，P.etal.J.Med.Chem.2010，53，6112；金俊华等，草酸依地普仑的合成，广州化工，2011,39,67都报道了以四氢呋喃为5-氰基异苯并呋喃酮的反应溶剂合成二醇化合物，但产率均低于60％。王炜等，西酞普兰的工艺改进，浙江化工，2016,47，7报道了以10倍量甲苯为5-氰基异苯并呋喃酮的反应溶剂，二醇化合物产率66％。杨凤智等，一种西酞普兰中间体的制备方法，CN105294496A公开了以昂贵的2-甲基四氢呋喃为5-氰基异苯并呋喃酮的反应溶剂，二醇化合物的收率可以提高到76％。宋玲等，抗抑郁药西酞普兰中间体二醇的制备方法，CN102675152A；宋玲等，J.Org.Chem.2012,77,4645，报道了在微量试验中(157mg，1mmol规模)，使用四氢呋喃为5-氰基异苯并呋喃酮的反应溶剂，但在反应体系中加入无水季铵盐和二乙二醇二甲醚两种物质作为助催化剂，反应后处理通过柱层析提纯，收率高达90％。我们对该方法进行了放大研究，当5-氰基异苯并呋喃酮用量达放大到文献100倍15.9克(100mmol)的规模时，获得二醇化合物的收率可以达到76.6％，但产品的纯度只有84％，故该方法具有明显的缺点，助催化剂无水季铵盐和二乙二醇二甲醚加入量过多，无水季铵盐价格高，且易潮解，格氏反应需要无水条件；微量试验通过柱层析分离，产率高，纯度好，在放大实验时收率降低，不通过柱层析分离时且纯度较差，只能通过柱层析提纯才能将反应中的杂质去除，且无法有效控制及检测助剂在产品中的残留，故该方法不适合工业化生产。通过分析双格氏反应得到二醇化合物的反应过程，如下所示：在第一次格氏试剂对氟苯基溴化镁与5-氰基异苯并呋喃酮反应时，既存在反应不彻底，又存在过量反应的问题。由于反应生成的中间体是酮类化合物，酮类化合物与格氏试剂的反应活性比酯类化合物要高，这就会造成一部分原料未反应的同时，而反应形成的中间体又和对氟苯基溴化镁再次反应生成副产物三苯甲醇衍生物，从而又造成对氟苯基溴化镁试剂的不足而引起的原料剩余。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有技术的不足，提供一种4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈的合成，有效抑制副产物的产生，提高目标产物的收率及纯度。本专利技术解决上述技术问题所提供的技术方案为：4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈的合成，包括如下步骤：1)将5-氰基异苯并呋喃酮分散于优化格氏反应的溶剂后，加入对氟苯基溴化镁溶液进行第一次格式反应；所述溶剂为氯代烃类、乙二醇二醚类、1,3-丙二醇二醚类，1,4-丁二醇二醚类或1,4-二氧六环；2)继续加入1-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)氯化镁溶液进行第二次格式反应，得到反应混合液；3)反应混合液经过后处理，得到4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈。上述合成方法中的反应过程如下：通过选用与第一次格式反应所得的中间体(酮类化合物)有弱分子间作用力的溶剂，这种弱分子间作用力改变了羰基周围的电子效应、空间位阻作用和格氏试剂的选择性，能够钝化第一次格式反应的中间体(酮类化合物)，使其与对氟苯基溴化镁的反应变慢，大幅度提高二醇化合物(4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈)的收率，从而较好的解决了上述存在的技术问题。所述步骤1)中第一次格式反应的反应温度为-10～30℃。作为优选，所述第一次格式反应的反应时间为20～120min。所述步骤1)中5-氰基异苯并呋喃酮与对氟苯基溴化镁的摩尔比为1:1～2.5。所述步骤1)中5-氰基异苯并呋喃酮与溶剂的重量体积比为1g:1～20mL。所述步骤1)中氯代烃类选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷或1,1,2,2-四氯乙烷；所述乙二醇二醚类选自乙二醇二甲醚、乙二醇二乙基醚或二乙二醇二甲基醚；所述1,3-丙二醇二醚类选自1,3-丙二醇二甲醚或1,3-丙二醇二乙醚；所述1,4-丁二醇二醚选自1,4-丁二醇二甲醚或1,4-丁二醇二乙醚。优选的，所述溶剂为二氯甲烷、乙二醇二甲醚或1,4-二氧六环。所述步骤1)中对氟苯基溴化镁溶液制备：反应器中加入镁和引发剂碘，加入部分对氟溴苯溶液加热引发反应，继续加入剩余对氟溴苯溶液，升温60～80℃回流反应，得到对氟苯基溴化镁溶液。优选的，所述对氟溴苯溶液中的溶剂为甲苯、四氢呋喃或乙二醇二甲醚。所述步骤2)中1-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)氯化镁溶液制备：反应器中加入镁和引发剂碘，加入部分N,N-二甲胺基氯丙烷溶液加热引发反应，继续加入剩余N,N-二甲胺基氯丙烷溶液，升温60～80℃回流反应，得到1-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)氯化镁溶液。优选的，所述N,N-二甲胺基氯丙烷溶液中的溶剂为甲苯、四氢呋喃或乙二醇二甲醚。所述步骤2)中5-氰基异苯并呋喃酮与1-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)氯化镁的摩尔比为1:1～2。所述步骤2)中第二次格式反应的反应温度为-5～40℃。作为优选，所述第二次格式反应的反应时间为20～120min。所述步骤2)中后处理是指：步骤1、将反应混合液倒入冰水中分液，水相使用有机溶剂萃取，合并有机相，减压除去有机溶剂，得到剩余物；步骤2、剩余物溶于甲苯，用酸水提取，合并的酸水相碱化，得到碱性溶液；步骤3、碱性溶液以甲苯提取并减压除去甲苯，剩余物用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂结晶得到目标产物。作为优选，所述步骤1中有机溶剂为二氯甲烷。同现有技术相比，本专利技术的有益效果体现在：(1)本专利技术中选用能够优化格氏反应的溶剂，改变中间体中羰基的电子效应、空间位阻作用和格氏试剂的选择性，钝化第一次格式反应的中间体(酮类化合物)，使其与对氟苯基溴化镁的反应变慢，大幅度减少副反应，降低了杂质对产品纯度的影响，产品结晶收率达到83％以上，产品纯度均在99％以本文档来自技高网...

【技术保护点】
4‑[4‑(二甲氨基)‑1‑(4‑氟苯基)‑1‑羟丁基]‑3‑羟甲基苯腈的合成，其特征在于，包括如下步骤：1)将5‑氰基异苯并呋喃酮分散于优化格氏反应的溶剂后，加入对氟苯基溴化镁溶液进行第一次格式反应；所述溶剂为氯代烃类、乙二醇二醚类、1,3‑丙二醇二醚类、1,4‑丁二醇二醚类或1,4‑二氧六环；2)继续加入1‑(3‑(N,N‑二甲基氨基)丙基)氯化镁溶液进行第二次格式反应，得到反应混合液；3)反应混合液经过后处理，得到4‑[4‑(二甲氨基)‑1‑(4‑氟苯基)‑1‑羟丁基]‑3‑羟甲基苯腈。

【技术特征摘要】
1.4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈的合成，其特征在于，包括如下步骤：1)将5-氰基异苯并呋喃酮分散于优化格氏反应的溶剂后，加入对氟苯基溴化镁溶液进行第一次格式反应；所述溶剂为氯代烃类、乙二醇二醚类、1,3-丙二醇二醚类、1,4-丁二醇二醚类或1,4-二氧六环；2)继续加入1-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)氯化镁溶液进行第二次格式反应，得到反应混合液；3)反应混合液经过后处理，得到4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈。2.根据权利要求1所述的4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈的合成，其特征在于，所述步骤1)中第一次格式反应的反应温度为-10～30℃。3.根据权利要求1所述的4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈的合成，其特征在于，所述步骤1)中5-氰基异苯并呋喃酮与对氟苯基溴化镁的摩尔比为1:1～2.5。4.根据权利要求1所述的4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈的合成，其特征在于，所述步骤1)中5-氰基异苯并呋喃酮与溶剂的重量体积比为1g:1～20mL。5.根据权利要求1所述的4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈的合成，其特征在于，所述步骤1)中氯代烃类选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷或1,1,2,2-四氯乙烷；所述乙二醇二醚类选自乙二醇二甲醚、乙二醇二乙基醚或二乙二醇二甲基醚；所述1,3-丙二醇二醚类选自1,3-丙二醇二甲醚或1,3-丙二醇二乙醚；所述1,4-丁二醇二醚选自1,4-丁二醇二甲醚或1,4-丁二醇二...

【专利技术属性】
技术研发人员：李新生，罗红敏，艾林，郭幸雪，徐敏忠，
申请(专利权)人：浙江师范大学，浙江海森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33