N-(4-取代苯基)-2-取代乙酰胺类化合物及其作为SIRT2蛋白抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术公开了式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物：其中，X选自

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化合物药物领域，具体涉及N-(4-取代苯基)-2-取代乙酰胺类化合物及其作为SIRT2蛋白抑制剂的用途。
技术介绍
沉默信息调节因子2(Sir2)相关蛋白(Sirtuin，SIRT)为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依赖的第III类组蛋白去乙酰化酶(HDAC)，可通过对组蛋白、转录因子等蛋白质的赖氨酸残基进行去乙酰化修饰作用来调控靶基因的转录和表达，从而参与机体代谢、细胞分化、凋亡以及肿瘤的发生发展等病理生理过程。基于氨基酸序列的相似性，人类SIRT蛋白共分为四类，七种亚型，即SIRT1-SIRT7，其中，SIRT1-3属于第一类，具有较强的脱乙酰化作用，也具有一定脱长链脂肪酸酰化的作用；SIRT4，SIRT5分别属于第二和第三类，SIRT6、SIRT7同属于第四类，它们几乎无脱乙酰化作用或只有极弱的脱乙酰化作用。尽管如此，因SIRT1-7分别位于不同的亚细胞结构，催化不完全相同的底物去酰基化，同一类的SIRT蛋白也具有不同的催化作用和活性。据报道SIRT2在各种组织中表达，尤其是成人的大脑中表达量较高，可发挥重要的表观遗传调控作用。SIRT2主要位于细胞质，其可通过催化转录因子和α-tubulin等的去乙酰化作用而调控细胞的分裂。另外，SIRT2可在细胞周期G2/M期不断穿梭于细胞质和细胞核之中，因此其除了催化非组蛋白α-tubulin,Foxo3a,eIF5a和p53等的去乙酰化作用外还可催化组蛋白H4的去乙酰化作用而调控基因的表达。近年来研究发现SIRT2活性失调与癌症、炎症和神经退行性病变的发病机制密切相关。Outeiro等人在帕金森细胞模型中发现抑制SIRT2可逆转α-突触核蛋白的毒性并改善包含物的形态学；Green团队研究发现在阿尔兹海默症的转基因小鼠模型中SIRT2抑制剂烟酰胺可增加α-tubulin乙酰化水平从而改善小鼠的认知；另Lin及其同事通过研究证实在小鼠乳腺癌模型中选择性SIRT2抑制剂TM可有效抑制肿瘤的生长，且表现出较低的毒性。综上，SIRT2被认为是肿瘤、神经退行性等疾病的潜在治疗靶点，新型高活性和选择性SIRT2抑制剂的研究是如今药物研究的热点之一。然而，现有SIRT2抑制剂的数量仍然较少，难以满足广大患者的需求，因此，需要专利技术一类新的沉默信息调节因子2相关蛋白的抑制剂，为广大患者提供更多的用药选择。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类新的具有药用价值的N-(4-取代苯基)-2-取代乙酰胺类化合物：式Ⅰ所示的化合物。本专利技术提供的式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物：其中，X选自Y选自R1、R2、R3分别独立地选自H、羟基、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤代烷基或苯基；R4选自芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基；所述取代芳基和取代杂芳基的取代基，分别独立地选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤代烷基、卤素、羟基、巯基、醚基、酯基、氨基、硝基、酰胺基或氨酰基。进一步的，R1、R3分别独立地选自H、羟基、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或C1～C4卤代烷基；R2为H。进一步的，R4选自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、取代的苯基、取代的吡啶基、取代的呋喃基或取代的噻吩基；所述取代苯基、取代吡啶基、取代呋喃基和取代噻吩基的取代基，分别独立地选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤代烷基。进一步的，所述的化合物为：本专利技术还提供了一种制备上述化合物的方法，当X选自时，它包括以下步骤：①、化合物A与化合物B反应，得到化合物C；其中，化合物A与化合物B的摩尔比为1：0.5～2；Y选自R4选自芳基、杂芳基、取代的芳基、取代的杂芳基；所述取代芳基和取代杂芳基的取代基，分别独立地选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤代烷基、卤素、羟基、巯基、醚基、酯基、氨基、硝基、酰胺基或氨酰基；Z选自卤素或羟基；②、化合物C与化合物D反应，得到化合物Ⅰa；其中，化合物C与化合物D的摩尔比为1：0.5～2；R1、R2、R3分别独立地选自H、羟基、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤代烷基或苯基。本专利技术还提供了另外一种制备上述化合物的方法，当X选自时，它包括以下步骤：a、按照上述方法，制备得到X为的化合物Ⅰa，即：b、X为的化合物Ⅰa与间氯过氧苯甲酸反应，得到化合物Ⅰb；其中，X为的化合物Ⅰa与间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1：0.5～5；Y选自R1、R2、R3分别独立地选自H、羟基、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤代烷基或苯基；R4选自芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基；所述取代芳基和取代杂芳基的取代基，分别独立地选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤代烷基、卤素、羟基、巯基、醚基、酯基、氨基、硝基、酰胺基或氨酰基。本专利技术还提供了上述式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物在制备沉默信息调节因子2相关蛋白的抑制剂中的用途。本专利技术还提供了上述式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物在制备治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。进一步的，所述的肿瘤为肝癌、肝母细胞瘤、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌或白血病。本专利技术还提供了一种治疗和/或预防肿瘤的药物组合物，它是以上述式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物为活性成分，加上药学上常用的辅料制备得到的制剂。本专利技术式Ⅰ所示的新化合物，不仅对SIRT2具有良好的抑制活性，而且对肿瘤具有很好的抑制作用，具有很好的药用价值，为临床用药提供了一种新的潜在选择；同时，本专利技术新化合物的制备方法简便，反应条件温和，便于操作和控制，能耗小，产率高，成本低，可适合产业化生产。本专利技术中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。关于本专利技术的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～Cb烷基表明任何包含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C1～C4烷基是指包含1～4个碳原子的烷基，换句话说，C1～C4烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本专利技术中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物：其中，X选自Y选自R1、R2、R3分别独立地选自H、羟基、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤代烷基或苯基；R4选自芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基；所述取代芳基和取代杂芳基的取代基，分别独立地选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤代烷基、卤素、羟基、巯基、醚基、酯基、氨基、硝基、酰胺基或氨酰基。

【技术特征摘要】
2016.10.13 CN 20161089257811.式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物：其中，X选自Y选自R1、R2、R3分别独立地选自H、羟基、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤代烷基或苯基；R4选自芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基；所述取代芳基和取代杂芳基的取代基，分别独立地选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤代烷基、卤素、羟基、巯基、醚基、酯基、氨基、硝基、酰胺基或氨酰基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物，其特征在于：R1、R3分别独立地选自H、羟基、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或C1～C4卤代烷基；R2为H。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物，其特征在于：R4选自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、取代的苯基、取代的吡啶基、取代的呋喃基或取代的噻吩基；所述取代苯基、取代吡啶基、取代呋喃基和取代噻吩基的取代基，分别独立地选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或C1～C4卤代烷基。4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物，其特征在于：所述的化合物为：5.一种制备权利要求1～4任意一项所述化合物的方法，其特征在于：当X选自时，它包括以下步骤：①、化合物A与化合物B反应，得到化合物C；其中，化合物A与化合物B的摩尔比为1：0.5～2；Y选自R4选自芳基、杂芳基、取代的芳基、取代的杂芳基；所述取代芳基和取代杂芳基的取代基，分别独立地选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤代烷基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨羚羚，王周玉，马小波，袁陈，王丽姣，李玲，方莎，夏威，
申请(专利权)人：西华大学，
类型：发明
国别省市：四川;51