本发明专利技术提供苯酰胺衍生物及其可药用盐在制备Caspase‐1选择性抑制剂和抗惊厥药物中的应用。本发明专利技术通过筛选得到了Caspase‐1新型选择性抑制剂3‐(3‐(噻吩‐2‐甲酰胺)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯，并从分子、细胞和整体动物水平试验证明了3‐(3‐(噻吩‐2‐甲酰胺)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯能够有效抑制Caspase‐1酶活性，并能抑制整体动物热惊厥的发作，延长热惊厥发作的潜时，提高热惊厥发作的阈值，降低热惊厥发作的比例，且没有明显的急性慢性毒副作用，为3‐(3‐(噻吩‐2‐甲酰胺)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯在治疗热惊厥的应用提供了实验依据。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域，涉及苯酰胺衍生物及其医药用途，尤其涉及苯酰胺衍生物在制备Caspase-1抑制剂和制备抗热惊厥药物中的应用。
技术介绍
小儿热惊厥(Febrile seizures,FS)是由高热引起的惊厥，是婴幼儿时期最常见的惊厥发作类型，高发于6个月到5岁的婴幼儿，发病率约为3-14％，其中中国南部发病率高达16％。热惊厥是由于突发异常过度放电所引起的，排除颅内感染或代谢紊乱等因素，当前缺少有效的治疗策略。目前临床治疗小儿热惊厥主要采用甾体类抗炎药物辅助抗癫痫药物。常用的解热镇痛药如扑热息痛、布洛芬等虽能有效减缓发烧症状，却很难控制惊厥发作。而传统的抗癫痫药如苯巴比妥、丙戊酸等虽然能控制惊厥发作，但却有较大毒副作用，且对儿童智力发育有较大影响。除此之外，在出现发热症状时给予地西泮，虽能降低第一次FS发作比例，但对FS反复发作没有作用，且因为它的毒副作用不能作为预防治疗的手段。因此，简单的治疗并不能有效控制热惊厥，其中约1/3的患者会出现反复或长时间发作的复杂热惊厥，由此极易导致颞叶癫痫(TLE)，海马、颞叶内侧硬化(HS/MTS)或认知障碍。因此，探讨FS的发生机制以及寻找更为有效药物治疗潜在靶点已成为当下亟待解决的问题。当受到高温等外界条件刺激时，细胞内炎症小体的模式识别受体和结合分子会招募Caspase-1前体(pro-Caspase-1)，组装形成完整的炎症小体，并通过自我催化形成有活性的催化酶(cleaved Caspase-1)。活化的Caspase-1可剪切炎症因子IL-1β和IL-18的前体，形成成熟IL-1β和IL-18并分泌至胞外参与一系列炎症反应。研究表明，周期性发热综合征(PeriodicFever Syndrome)病人血液中Caspase-1的表达水平会显著上调，预示着Caspase-1作为炎症小体的关键组成部分，可能对高热刺激更为敏感，且可能作为最早启动的炎性因子。另外，Caspase-1可能与神经元兴奋性相关，其可被AMPA受体所激活。此外，在癫痫病人和颞叶癫痫的动物模型上均检测到激活的Caspase-1和炎症小体水平的显著性上调。因此，Caspase-1很可能在FS发生过程中起到关键作用，其极可能成为治疗热惊厥发作的重要靶点。专利技术人的前期研究结果表明Caspase-1在热惊厥的发生过程中发挥了重要作用。Caspase-1敲除后会降低神经元兴奋性，且对热惊厥的发生有更低的易感性。而胚胎电转Caspase-1过表达则会提高神经元兴奋性，更易诱发热惊厥，且电转Caspase-1会逆转Caspase-1敲除小鼠的易感性。目前，Caspase-1的抑制剂如Ac-YVAD-cmk等多为多肽类药物，其极易受到药代动力学限制，如多肽类药物经口服后会在胃肠道降解成小分子氨基酸后被吸收，导致药效丧失。因此多肽类药物成药性差，很难用于临床治疗。而其他的非肽类小分子抑制剂如VX-765和
VX-740则因其显著的不良反应而终止于临床二期实验。因此，开发新型Caspase-1特异性抑制剂势在必行。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种苯酰胺衍生物或其可药用的盐在制备抑制Caspase-1抑制剂中的应用，以及其在制备抗惊厥药物中的应用。所述可药用的盐包括盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、醋酸盐、马来盐酸、枸橼酸盐、苯磺酸盐、甲基苯磺酸盐、富马酸盐、酒石酸盐。本专利技术对上述苯酰胺衍生物进行进一步生物学活性测定，发现它们对Caspase-1都有明显的抑制活性，在细胞水平对Caspase-1有明显的抑制效果。本专利技术提供一种的苯酰胺衍生物，其有Caspase-1抑制活性，其化学结构通式如下：式中，R1为含有一个取代基的苯基、苯甲基、含有N的5元芳香杂环基；R2为氯、酰胺基；R3为酰胺基；R4为酰胺基；其中，化合物的末端含有-COOH官能团。优选的技术方案中，所述苯酰胺衍生物选自：3-(3-(噻吩-2-甲酰胺)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(ChemBridge编号：6626080)；5-((3-((2,4-二甲基苯基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯(ChemBridge编号：6810755)；(S)-1-(2-氯代苯甲酰胺)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸乙酯(ChemBridge编号：9198978)；4-(4-(2-氯代苯甲酰基)苯基磺酰胺)苯甲酸甲酯(ChemBridge编号：7107576)；(R)-4-氧代-4-((2-((1-苯乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)丁(ChemBridge编号：9030280)；4-((4-((5-氯-2-甲氧基苯基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-4-氧代丁酸(ChemBridge编号：6853559)；(Z)-(2-苯甲酰氨基-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)丙烯酰)-D-谷氨酸(ChemBridge编号：6816912)。化学结构式依次如下所示：3-(3-(噻吩-2-甲酰胺)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(6626080)5-((3-((2,4-二甲基苯基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯(6810755)(S)-1-(2-氯代苯甲酰胺)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸乙酯(9198978)4-(4-(2-氯代苯甲酰基)苯基磺酰胺)苯甲酸甲酯(7107576)(R)-4-氧代-4-((2-((1-苯乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)丁(9030280)4-((4-((5-氯-2-甲氧基苯基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-4-氧代丁酸(6853559)(Z)-(2-苯甲酰氨基-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)丙烯酰)-D-谷氨酸(6816912)。所述可药用的盐为苯酰胺衍生物盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、甲基苯磺酸盐、富马酸盐、酒石酸盐。本专利技术与现有技术相比具有以下优点：(1)本专利技术首次发现苯酰胺衍生物及其可药用盐具备Caspase-1抑制功能；(2)本专利技术通过细胞水平和整体动物水平的实验，筛选得到的Caspase-1新型选择性抑制剂3-(3-(噻吩-2-甲酰胺)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯，能够有效抑制Caspase-1酶活性，抑制整体动物热惊厥的发作，延长热惊厥发作潜时，提高热惊厥发作的阈值，降低热惊厥发作的比例，且没有明显的急性慢性毒副作用，有效抑制热惊厥的发作，从而达到治疗热惊厥疾病的作用。附图说明图1.A1-A7为7个化合物3-(3-(噻吩-2-甲酰胺)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯；5-((3-((2,4-二甲基苯基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯；(S)-1-(2-氯代苯甲酰胺)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸乙酯；4-(4-(2-氯代苯甲酰基)苯基磺酰胺)苯甲酸甲酯；(R)-4-氧代-4-((2-((1-苯乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)丁；4-((4-((5-氯-2-甲氧基苯基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-4-氧代丁酸；(Z)-(2-苯甲酰氨基-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)丙烯酰)-D-谷氨酸在Caspase-1活性口袋中的结合构象(化合物采用棍状模型显示)；B1-B7为7个化合物和Caspase-1活性口袋残基之间的相互作用模式。图2.3-(3-(噻吩-2-甲酰胺)苯甲酰本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种苯酰胺衍生物及其可药用的盐在制备Caspase‑1选择性抑制剂中的应用，所述苯酰胺衍生物的化学结构通式如下所示:式中，R1为含有一个取代基的苯基、苯甲基、含有N的5元芳香杂环基；R2为氯、酰胺基；R3为酰胺基；R4为酰胺基；其中，化合物的末端含有‑COOH官能团。
【技术特征摘要】
1.一种苯酰胺衍生物及其可药用的盐在制备Caspase-1选择性抑制剂中的应用，所述苯酰胺衍生物的化学结构通式如下所示:式中，R1为含有一个取代基的苯基、苯甲基、含有N的5元芳香杂环基；R2为氯、酰胺基；R3为酰胺基；R4为酰胺基；其中，化合物的末端含有-COOH官能团。2.一种苯酰胺衍生物及其可药用的盐在制备抗惊厥药物中的应用，所述苯酰胺衍生物同权利要求1。3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述苯酰胺衍生物选自：3-(3-(噻吩-2-甲酰胺)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯；5-((3-((2,4-二甲基苯基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-5-...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈忠，唐杨顺，冯博，侯廷军，孙慧涌，胡薇薇，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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