用作蛋白质聚集抑制剂的杂芳基酰胺制造技术

本发明专利技术涉及某些杂芳基酰胺化合物、包含上述物质的药物组合物及其使用方法，所述方法包括防止、反转、延缓或抑制蛋白质聚集的方法和治疗蛋白质聚集相关疾病的方法，所述疾病包括神经变性疾病(如帕金森病、阿尔茨海默病、路易体病、帕金森病痴呆、额颞痴呆、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化、和多系统萎缩症、以及癌症和黑色素瘤)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及某些杂芳基酰胺衍生物、包含上述物质的药物组合物及其使用方法，所述方法包括防止、反转、延缓或抑制蛋白质聚集的方法和治疗蛋白质聚集相关疾病的方法，所述疾病包括神经变性疾病(如帕金森病、阿尔茨海默病、路易体病、帕金森病痴呆、额颞痴呆、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化、和多系统萎缩症、以及癌症)。序列表申请人在此提交了符合PCT规则13ter.1(a)至(d)和行政指令，部分208和附录C的标准的序列表(通过EFS-WEB电子提交)。申请人声明以ASCII.txt格式的计算机可读形式记录并在此提交的信息并不包括超过提交的国际申请的公开内容的内容。申请人要求考虑进入在此通过EFS-WEB提交的按照Rule5.2(a)作为本申请部分的序列表。txt文件标记为699462000840SeqList。在2015年1月27日产生国际申请的序列表格式部分并且含有645个字节。背景老龄化群体的神经变性疾病(如阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和额颞痴呆(FTD))仅在美国和欧盟就影响了超过2000万人并成为老年人死亡的主要原因之一。这些神经变性疾病之间的共同特点是蛋白质长期积累成神经毒性聚集体。各疾病的特征是受影响的特定神经元群体、涉及的特定蛋白质聚集体和神经元变性所导致的临床特征。研究表明，蛋白质聚集的初始阶段涉及靶蛋白的突变或翻译后修饰(如亚硝化、氧化)，其继而生成异常构象，促进与类似错误折叠的蛋白质发生相互作用。异常蛋白随后聚集以形成二聚体、三聚体和更高级的多聚体(也称作“可溶性低聚体”)，其可能破坏突触功能。此外，随后聚集体会固定在细胞膜中并形成球形低聚体(其进而会在膜中形成孔)和/或原纤维或纤维。这些较大的不溶性纤维可能用作生物活性低聚体的储器。多种证据支持以下见解：蛋白质聚集体的累进积聚与神经变性疾病的发病有因果关系。多种其他蛋白质可在神经变性疾病的患者脑部积聚，如α-突触核蛋白、Aβ蛋白、Tau和TDP43。这些患者的认知障碍与新皮层和边缘系统突触损失紧密相关并且增加的蛋白质聚积水平可能导致这些突触损失。许多研究聚焦于通过α-突触核蛋白聚积的详细机制并且其他淀粉样前体蛋白(APP)代谢物导致突触损伤和神经变性。许多研究支持了所有聚集体，也称为低聚体的形成在神经毒性中起主要作用的假设。这些肽低聚体可组织成二聚体、三聚体、四聚体、五聚体和其他更高级的阵列，其可形成环形结构。高水平的这类低聚体预示着患者痴呆和突触损失。因为证据表明低聚体而非较小的前体纤维是毒性物质，以特异性方式靶向这些早期聚积过程的化合物可用作PD、AD和相关病症的潜在新疗法。各种神经变性疾病包括基于神经毒性蛋白质聚集体的累积。在特发性帕金森病(IPD)、路易体痴呆(LBD)、帕金森病痴呆(PDD)、和多系统萎缩症(MSA)中，神经毒性聚集体由α-突触核蛋白(SYN)组成，其是正常条件下处于胞内的突触蛋白。在FTD和肌萎缩侧索硬化(ALS)中，神经毒性聚集体源自其他胞内蛋白(如tau、TDP-43或SOD1)。对于特定疾病(如AD)，SYN与主要蛋白质聚集(例如，Aβ蛋白)。在亨廷顿氏病中，聚集体从Htt蛋白的切割产物形成。癌症中，尤其是黑素瘤癌细胞中也涉及α-突触核蛋白的累积。Pan等，PLoS One 2012，7(9)，e45183。因此，抑制这类累积的化合物可用于治疗各种癌症，包括黑素瘤。这些蛋白质累积过程中显示两种机制。在第一种机制中，错误折叠和/或聚集的蛋白质固定至多种细胞膜结构。错误折叠或聚集的分子与质膜或细胞器(如线粒体或溶酶体)膜的结合会干扰蛋白质转录、自体吞噬、线粒体功能和孔形成。例如，神经毒性SYN通过突触核蛋白C端区域的特定部分聚集并与细胞膜中的脂质相互作用。结合至该区域的化合物可抑制蛋白质-蛋白质或蛋白质-脂质相互作用并因此用于阻碍SYN或其他蛋白质的神经毒性低聚化及其与膜相互作用。在第二过程中，聚集的蛋白质从固定的亚基中释放并传播至相邻细胞。随后，这种毒性蛋白聚集体的细胞至细胞的传播可能是神经变性的解剖学进展和症状恶化的原因。与靶蛋白相互作用的小分子药物可限制释放和/或传播，从而减少聚集蛋白质的神经毒性作用。蛋白质聚积的抑制剂的化合物描述于PCT公开号WO2011/084642、WO2013/148365、WO2013/134371和PCT申请号PCT/US2013/050719。仍然需要具有所需药物特性的蛋白质聚集抑制剂。本专利技术中，已发现某些杂芳基酰胺化合物具有蛋白质聚集调节活性。
技术实现思路
在一个方面，本专利技术涉及下式(I)的化学实体：其中，R1是H、卤素、C1-4烷基或CF3；R2是H、-CF3、或未取代的或者被卤素或-CF3取代的C1-4烷基；A是5元杂芳基环；Y不存在或者是C1-4亚烷基；R3和R4连同与其相连的氮一起形成未取代的或被C1-4烷基取代的单环杂环烷基环；或者其中Y是C1-4亚烷基，R3和Y连同与R3相连的氮一起形成单环杂环烷基环，并且R4是H或C1-4烷基；或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，式(I)的化合物是选自下文详述中所描述或列举的种类的化合物。在另一个方面，本专利技术涉及一种药物组合物，所述药物组合物包括至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术所述的药物组合物还可包含药学上可接受的赋形剂。本专利技术还涉及用作药物的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在另一个方面，本专利技术涉及治疗与蛋白或肽聚集相关的神经变性疾病或病症的方法，所述方法包括向需要这类治疗的对象给予有效量的至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在另一个方面，本专利技术涉及治疗与蛋白或肽聚集相关的疾病或医学病症的方法，所述方法包括向需要这类治疗的对象给予有效量的至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术还涉及式(I)的化合物在制备用于治疗这类疾病和医学病症的药物中的用途，以及这类化合物和盐用于治疗这类疾病和医学病症的用途。在另一个方面，本专利技术涉及干扰细胞中蛋白质或肽聚集的累积或防止、延缓、反转或抑制细胞中蛋白质或肽聚集体的方法，所述方法包括将细胞与有效量的至少一种式(I)的化合物或其盐和/或与至少一种本专利技术的药物组合物接触，其中所述接触是体外、离体或体内接触。从下面的详述和本专利技术的实践中可以很容易地了解本专利技术的其他实施方式、特征和优点。为简便起见，该说明书中引用的出版物的内容(包括专利)通过引用纳入本文。附图的简要说明图1显示了生物实施例3的结果。在图1A中，Y轴(I/Io)是在脂膜存在(I)或不存在(Io)的情况下ASYN的(平均残留3-23)异核单量子相干(HSQC)光谱信号强度的比率。在图1B中，ASYN残基3-23的平均I/Io比率以添加的实施例1的浓度的函数作图。图2显示了如生物实施例4所述，在存在和不存在实施例1的情况下，ASYN低聚体的电子显微图像定量。图3显示了实施例1对表达GFP-标记的人ASYN的B103成神经细胞瘤细胞中ASYN的累积，如生物实施例5所述。图4显示了生物实施例6A的结果，以及圆点束任务模型中1 mg/kg和5mg/kg剂量的实施例1对转基因小鼠的影响。图5显示了使用A11抗体对大脑和海马区脑部匀浆物的生物实施例6A点印迹分本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)的化合物：其中，R1是H、卤素、C1‑4烷基或CF3；R2是H、‑CF3、或未取代的或者由卤素或‑CF3取代的C1‑4烷基；A是5元杂芳基环；Y不存在或者是C1‑4亚烷基；R3和R4连同与其相连的氮一起形成未取代的或被C1‑4烷基取代的单环杂环烷基环；或者其中Y是C1‑4亚烷基，R3和Y连同与R3相连的氮一起形成单环杂环烷基环，并且R4是H或C1‑4烷基；或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.01.29 US 61/933,246;2014.11.12 US 62/078,8951.一种式(I)的化合物：其中，R1是H、卤素、C1-4烷基或CF3；R2是H、-CF3、或未取代的或者由卤素或-CF3取代的C1-4烷基；A是5元杂芳基环；Y不存在或者是C1-4亚烷基；R3和R4连同与其相连的氮一起形成未取代的或被C1-4烷基取代的单...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·M·斯托金，W·赖斯德罗，
申请(专利权)人：神经孔疗法股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US