基于芳基吡唑骨架的四元环状β-内酰胺衍生物的超声合成与应用制造技术

本发明专利技术属于有机合成技术领域，公开了一种基于芳基吡唑骨架的四元环状β‑内酰胺衍生物的超声波合成方法，及该类衍生物的应用。通过向一系列氟虫腈类希夫碱化合物中氟虫腈的芳基吡唑骨架中引入四元环状β‑内酰胺结构，实现芳基吡唑类化合物和β‑内酰胺类化合物的结合，在合成过程中使用超声波辐射法，以酰氯作为烯酮前体，在碱作用下原位生成活性极高的烯酮，此烯酮不经分离直接用于下一步和氟虫腈类亚胺的反应，一锅合成出一系列基于芳基吡唑骨架的四元环状β‑内酰胺衍生物，减少了中间步骤所带来的影响，提高了收率。本发明专利技术的基于芳基吡唑骨架的四元环状β‑内酰胺衍生物在杀虫剂和抗菌药物中有良好的应用前景，效果明显优于现有的化合物。

Ultrasonic synthesis and application of four membered cyclic aryl pyrazole beta lactam derivatives based on skeleton

The invention belongs to the field of organic synthesis technology, and discloses a method for ultrasonic synthesis of four membered beta aryl pyrazole skeleton lactam derivatives based on the derivative and its application. The pyrazole skeleton compounds to a series of Fipronil in Schiff base fipronil was introduced in the four membered ring beta lactam structure, to achieve a combination of arylpyrazole compounds and beta lactam compounds used in the synthesis process, ultrasonic irradiation method, chloride as ketene before the body, under the action of alkali activated in situ high ketene, the ketene directly without separation for the next step and fipronil imide reaction, one pot synthesis of a series based on the four membered ring beta pyrazole skeleton lactam derivatives, reduce the influence caused by the intermediate steps, increased yield. The invention of the four membered cyclic beta aryl pyrazole skeleton lactam derivatives based on pesticides and antibiotics has good application prospect in medicine, the effect is obviously superior to the existing compounds.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机合成
，尤其涉及一种基于芳基吡唑骨架的四元环状β-内酰胺衍生物的超声波合成方法，还涉及该类化合物的应用。
技术介绍
芳基吡唑类化合物在当今农药发展中占有重要位置，氟虫腈(fipronil)是用于病虫害防治的极具代表性的芳基吡唑类杀虫剂，它能作用于GABA受体进而阻断氯离子通道，近年研究表明谷氨酸门控氯离子通道(GluCls)也是氟虫腈的一个潜在的昆虫特异性靶点。但氟虫腈对蜜蜂和水生生物毒性很大、对环境不友好制约了该药的广泛使用，为了研发出对靶点生物具有高选择性的高效低毒新型氟虫腈类杀虫剂，近年来对氟虫腈进行结构改造的研究课题受到国内外学者的广泛关注，各种各样的氟虫腈衍生物被合成出来。β-内酰胺类化合物是指分子中含有四元的β-内酰胺环状结构的一类化合物，这类化合物既可作为有机合成中间体，同时也是一种重要的生物活性物质，如青霉素、头孢霉素等在临床上被用作抗生素类药物使用，研究表明β-内酰胺环是β-内酰胺类抗生素保持生物活性的关键必需基团，β-内酰胺类抗生素的杀菌作用机制被认为是β-内酰胺类抗生素能够抑制细菌细胞壁的合成：其化学结构与粘肽转肽酶的作用底物D-丙氨酰-D-丙氨酸的末端有相似的空间结构，从而可与转肽酶的酶活性中心竞争性地共价结合，产生不可逆的抑制作用而使粘肽转肽酶失活，使其催化的转肽反应不能进行，从而阻碍细菌细胞壁的正常合成而导致细菌死亡。上世纪20年代，美国科学家Richard和Loomis首先发现超声波可以加速 化学反应，但长期以来未能引起化学家们的重视，直到80年代中期大功率超声设备的普及和发展，超声波在化学工业中的应用迅速发展，并产生了新的交叉学科——声化学。近年来，国内外有关声化学的研究以及学术交流异常活跃，随着声化学的发展，超声波已被广泛应用于氧化反应、还原反应、加成反应、取代反应、缩合反应、水解反应等，几乎涉及有机化学的各个领域。基于以上考虑，通过活性结构拼接对氟虫腈的5位氨基进行结构修饰合成一系列氟虫腈类希夫碱化合物，进而在氟虫腈的芳基吡唑骨架中引入四元环状β-内酰胺结构，合成了一系列基于芳基吡唑骨架的四元环状β-内酰胺衍生物，通过活性结构剪裁实现了芳基吡唑类化合物和β-内酰胺类化合物的结合，基于芳基吡唑骨架的四元环状β-内酰胺衍生物中的内酰胺结构具有底物类似作用，吡唑环和四元β-内酰胺环具有π-π堆积作用，这些具有生物活性的结构的协同作用使得本专利技术所合成的基于芳基吡唑骨架的四元环状β-内酰胺衍生物具有优良的杀虫效果和抗菌防效；在合成方法上，目前合成四元β-内酰胺环的主要方法是通过烯酮和亚胺发生staudinger反应来合成，但是由于烯酮的化学性质非常活泼，尤其是单取代的烯酮，在制备上难度较大，这就限制了该方法的应用范围，本专利技术以酰氯作为烯酮前体，在碱的作用下原位生成反应活性极高的烯酮，此烯酮不经蒸馏分离直接用于下一步和氟虫腈类亚胺的反应，一锅合成了一系列基于芳基吡唑骨架的四元环状β-内酰胺衍生物，减少了中间步骤所带来的影响，对总的收率有所提高，另外将超声波辐射法应用到基于芳基吡唑骨架的四元环状β-内酰胺衍生物的合成中，超声波的空化作用使得C-X等特定振动频率的化学键更容易断裂，从而使得反应产率有进一步提高。
技术实现思路
本专利技术通过活性结构拼接原理设计并提供了一类结构新颖的化合物——基于芳基吡唑骨架的四元环状β-内酰胺衍生物，通过对氟虫腈的5位氨基进行结构修饰合成一系列氟虫腈类希夫碱化合物，进而在氟虫腈的芳基吡唑骨架中引入四元环状β-内酰胺结构，从而实现芳基吡唑类化合物和β-内酰胺类化 合物的结合，在合成过程中将超声波辐射法应用到基于芳基吡唑骨架的四元环状β-内酰胺衍生物的合成中，以酰氯作为烯酮前体，在碱的作用下原位生成反应活性极高的烯酮，此烯酮不经蒸馏分离直接用于下一步和氟虫腈类亚胺的反应，一锅合成了一系列基于芳基吡唑骨架的四元环状β-内酰胺衍生物，减少了中间步骤所带来的影响，以提高收率。基于以上考虑，本专利技术的三个专利技术目的为：第一个目的：提供一种基于芳基吡唑骨架的四元环状β-内酰胺衍生物，其结构式如通式(A)所示：所述结构通式(A)中：R1X为如下三种情况之一：(1)H；(2)卤素；(3)R1X中的X为SO或S，R1为-CN、C1～C4的烷基或C1～C4的卤代烷基；具体如下所示：R2为取代或未取代的苯基、萘基、蒽基、菲基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、吲哚基，所述取代可以是单取代或多取代，取代的位置可以是苯环邻位、间位、对位，取代的基团包括烷基、烷氧基、羟基、卤素、硝基。R3、R4各自独立选自H、卤素、苯基、C1～C4的烷基、环烷基、C1～C4的卤代烷基、苯基取代的C1～C4烷基，R3和R4可相同或者不相同；优选的，所述R1X选自以下基团中的任意一种：H、—SOCF3以及—SOC2H5；优选的，所述R2为化合物R2-CHO中的基团R2，所述化合物R2-CHO选自以下化合物中的任意一种：R2-CHO为苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、2,3-二氯苯甲醛、2-氟-4-溴苯甲醛、2,5-二氟苯甲醛、2,6-二甲基苯甲醛、3-溴-4-羟基苯甲醛、4-氟苯甲醛、4-氯苯甲醛、3,5-二(三氟甲基)苯甲醛；2,4,6-三氟苯甲醛、1-甲氧基-2-萘甲醛、1-萘甲醛、2-羟基-1-萘甲醛；9-蒽甲醛；9-菲甲醛；2-呋喃甲醛、5-甲基-2-呋喃甲醛；2-吡咯甲醛、3-吡咯甲醛；2-噻吩甲醛；2-吡啶甲醛、2-溴-3-吡啶甲醛、2,6-二氯-3-吡啶甲醛；3-喹啉甲醛以及3-吲哚甲醛；最佳的，所述化合物R2-CHO选自以下化合物中的任意一种：苯甲醛、肉桂醛、4-氟苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛以及4-羟基苯甲醛；优选的，R3、R4各自独立选自以下基团中的任意一种：-H、CH3-、Cl、以及取代或未取代的苯基；最佳的，R3、R4各自独立选自以下基团中的任意一种：-H、CH3-、以及苯基；第二个目的：提供一种易于高效制备、节能环保、生产成本相对较低的基于芳基吡唑骨架的四元环状β-内酰胺衍生物(A)的合成方法。一种结构式如通式(A)所示化合物的合成方法：通过对氟虫腈的5位氨基进行结构修饰合成一系列氟虫腈类希夫碱化合物(现有技术)，进而在氮气保护下由氟虫腈类希夫碱酰氯和碱加溶剂在超声波辐射的条件下反应制备得到通式(A)所示化合物。更具体的，所述结构式如通式(A)所示化合物的合成方法为：将在氮气保护下向反应容器中加入氟虫腈类希夫碱碱和溶剂，然后将反应容器置于超声波反应器水槽中，在超声条件下向反应容器中滴加酰氯 用溶剂稀释后的溶液，半小时滴完，然后继续超声反应3小时，分离纯化后得产物。反应装置如图4所示，其中超声波反应器可以调节频率、超声时间，快速称取一定量真空干燥过的氟虫腈类希夫碱并转移到圆底烧瓶中(此圆底烧瓶预先洗净、晾干并于105℃烘箱干燥2h后置干燥器中保存至室温)，圆底烧瓶中间瓶口处连接恒压滴液漏斗，侧端瓶口和恒压滴液漏斗上端用翻口橡胶塞塞 住，通过注射器针头和双排管将反应体系置换成氮气氛围，然后在翻口橡胶塞上插入连有塑料注射器的氮气球，通过注射器将溶于无水溶剂中的无水碱加入到反应体系中，最后将酰氯稀释于溶剂中并缓慢滴加到反应体系，分离纯化采用硅胶柱层析，其合成路线本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种基于芳基吡唑骨架的四元环状β‑内酰胺衍生物，其结构式如通式(A)所示：所述结构通式(A)中：R1X为如下三种情况之一：(1)H；(2)卤素；(3)R1X中的X为SO或S，R1为‑CN、C1～C4的烷基或C1～C4的卤代烷基；R2为取代或未取代的苯基、萘基、蒽基、菲基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、吲哚基，所述取代是单取代或多取代，取代的位置是苯环邻位、间位和/或对位，取代的基团为烷基、烷氧基、羟基、卤素或硝基；R3、R4各自独立选自H、卤素、苯基、C1～C4的烷基、环烷基、C1～C4的卤代烷基、苯基取代的C1～C4烷基，R3和R4相同或者不相同。

【技术特征摘要】
1.一种基于芳基吡唑骨架的四元环状β-内酰胺衍生物，其结构式如通式(A)所示：所述结构通式(A)中：R1X为如下三种情况之一：(1)H；(2)卤素；(3)R1X中的X为SO或S，R1为-CN、C1～C4的烷基或C1～C4的卤代烷基；R2为取代或未取代的苯基、萘基、蒽基、菲基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、吲哚基，所述取代是单取代或多取代，取代的位置是苯环邻位、间位和/或对位，取代的基团为烷基、烷氧基、羟基、卤素或硝基；R3、R4各自独立选自H、卤素、苯基、C1～C4的烷基、环烷基、C1～C4的卤代烷基、苯基取代的C1～C4烷基，R3和R4相同或者不相同。2.根据权利要求1所述基于芳基吡唑骨架的四元环状β-内酰胺衍生物，其特征在于：所述R1X选自以下基团中的任意一种：H、—SOCF3以及—SOC2H5；所述R2为化合物R2-CHO中的基团R2，所述化合物R2-CHO选自以下化合物中的任意一种：苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、2,3-二氯苯甲醛、2-氟-4-溴苯甲醛、2,5-二氟苯甲醛、2,6-二甲基苯甲醛、3-溴-4-羟基苯甲醛、4-氟苯甲醛、4-氯苯甲醛、3,5-二(三氟甲基)苯甲醛；2,4,6-三氟苯甲醛、1-甲氧基-2-萘甲醛、1-萘甲醛、2-羟基-1-萘甲醛；9-蒽甲醛；9-菲甲醛；2-呋喃甲醛、5-甲基-2-呋喃甲醛；2-吡咯甲醛、3-吡咯甲醛；2-噻吩甲醛；2-吡啶甲醛、2-溴-3-吡啶甲醛、2,6-二氯-3-吡啶甲醛；3-喹啉甲醛以及3-吲哚甲醛；所述R3、R4各自独立选自以下基团中的任意一种：-H、CH3-、Cl、以及取代或未取代的苯基。3.根据权利要求2所述基于芳基吡唑骨架的四元环状β-内酰胺衍生物，其特征在于：所述化合物R2-CHO选自以下化合物中的任意一种：苯甲醛、肉桂醛、4-氟...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈连清，万子露，牛雄雷，
申请(专利权)人：中南民族大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42