3,6-二芳基-1H-吡唑并[5,1-c][1,2,4]三氮唑类化合物作为肿瘤细胞增殖抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及一种3,6‑二芳基‑1

3,6 two aryl 1H pyrazolo [5,1 c][1,2,4] three triazole compounds for use as tumor cell proliferation inhibitor

The invention belongs to the technical field of medicine, and relates to a 3,6 two aryl 1H pyrazolo [5,1 c][1,2,4] three triazole compounds and their use, specifically, relates to the application of such compounds as tumor cell proliferation inhibitor in preparation of anti-tumor drug. The structures of the compounds are as follows: the definition of each substituent, as described in the claims and instructions.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，涉及一种3,6-二芳基-1H-吡唑并[5,1-c][1,2,4]三氮唑类化合物及其用途，确切地说，涉及该类化合物作为肿瘤细胞增殖抑制剂在制备抗肿瘤的药物方面的应用。
技术介绍
恶性肿瘤是威胁人类健康与生命的严重疾病，在中国为主要致死病因之一。寻找和发现治疗与预防肿瘤的新药是当前世界的热点研究方向。Combretastatin A-4(CA-4)是从南非柳树中分离得到的顺式二苯乙烯类天然产物，其化学名称为(Z)-2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)苯酚。CA-4为微管蛋白聚合抑制剂，呈现很强的抑制肿瘤细胞增殖活性，由于其水溶性差，现已制成前药CA-4磷酸酯盐(CA-4P)，并以进入三期临床试验研究阶段。以CA-4为先导化合物进行抗肿瘤活性研究目前已经有大量报道，但是大多数合成的新化合物存在活性不够突出或毒性较大或合成比较困难等缺点。五元杂环并六元杂环类化合物作为CA-4类似物已有文献报道，具有代表性的化合物结构如下所示。(相关报道参见：Lu Y.,et al.Journal of Medicinal Chemistry,2009,52,1701；Chen J.J.,et al.Journal of Medicinal Chemistry,2010,53,7414；Xiao M.,et al.Journal of Medicinal Chemistry,2013,56,3318；Romagnoli R.,et al.Journal of Medicinal Chemistry,2011,54,5144；Lu Y.,et al.Journal of Medicinal Chemistry,2014,57,7355；Hwang D.J.,et al.ACS Medicinal Chemistry Letter,2015,6,993.)本专利技术涉及的五元杂环并五元杂环即3,6-二芳基-1H-吡唑并[5,1-c][1,2,4]三氮唑类化合物作为抗肿瘤活性化合物的研究目前尚未见报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于设计、合成具有良好的肿瘤细胞增殖活性的Combretastatin A-4的结构类似物，即3,6-二芳基-1H-吡唑并[5,1-c][1,2,4]三氮唑类化合物的CA-4类似物；所制备的化合物在体内外抗肿瘤活性测试中显现良好的结果。本专利技术的目标产物可用结构通式I来表示：本专利技术优选涉及定义如下的通式I的化合物：其中，通式I中，R2-R4为C1-C6烷基氧基，R1、R5、R6各自独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷基氧基、硝基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基。本专利技术优选涉及定义如下的通式I的化合物：其中，通式I中R2-R4为C1-C4烷基氧基，R1、R5、R6各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷基氧基、硝基、氨基、C1-C4烷基氨基、二C1-C4烷基氨基。本专利技术优选涉及定义如下的通式I的化合物：其中，通式I中，R2-R4为C1-C3烷基氧基，R1、R5、R6各自独立地为氢、氟、氯、溴、碘、C1-C3烷基、C1-C3烷基氧基、硝基、氨基、C1-C3烷基氨基、二C1-C3烷基氨基。本专利技术优选涉及定义如下的通式I的化合物：其中，通式I中，R2-R4为C1-C3烷基氧基，R1、R5、R6各自独立地为氢、氯、C1-C3烷基、C1-C3烷基氧基、硝基、氨基。本专利技术优选涉及定义如下的通式I的化合物：其中，通式I中，R2-R4为甲氧基，R1、R5、R6各自独立地为氢、氯、甲基、甲氧基、硝基、氨基。本专利技术的化合物还包括上述结构式所示衍生物所形成的在药学上可接受的 无毒盐及其水合物，这些药学上可接受的无毒盐包括该衍生物与酸所形成的盐。所述的酸可以为盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸的无机酸或选自乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、苹果酸的有机酸。所述水合物的结晶水数目为0～16中的任意实数。本专利技术优选的部分化合物结构如下：化合物13-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(4-甲基苯基)-二芳基-1H-吡唑并[5,1-c][1,2,4]三氮唑化合物23-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(4-氯苯基)-二芳基-1H-吡唑并[5,1-c][1,2,4]三氮唑化合物33-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-二芳基-1H-吡唑并[5,1-c][1,2,4]三氮唑化合物43-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-二芳基-1H-吡唑并[5,1-c][1,2,4] 三氮唑化合物53-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-二芳基-1H-吡唑并[5,1-c][1,2,4]三氮唑专利技术的3,6-二芳基-1H-吡唑并[5,1-c][1,2,4]三氮唑类化合物可以按照以下反应路线合成得到：将相应的取代的化合物A加入到茄型瓶中，用乙酸酐作溶剂反应2h，TLC检测原料消失后，将反应液倒入冰水中搅拌，析出的固体过滤干燥，然后将其用浓盐酸-乙醇体系回流；待反应完后，将乙醇蒸干，加乙酸乙酯，水洗，将有机层用无水硫酸钠干燥后蒸干，得终产物B，收率69-84％。其中，化合物中含有氨基的3,6-二芳基-1H-吡唑并[5,1-c][1,2,4]三氮唑类化合物可由相应的化合物中含有硝基的化合物经还原反应制备，还原剂为无水三氯化铁/水合肼/活性炭体系。具体实施方式通过下述实例将有助于理解本专利技术，但本专利技术的内容并不限于所举实例。本专利技术所用试剂均为市售，所用微波型号为CEM-discover-sp,超声仪为KQ-400KDB型高功率数控超声波清洗仪(昆山市超声仪器有限公司)，核磁共振谱由AVANCE-400、Bruker ARX-300、Bruker ARX-400、Bruker ARX-600傅立叶变换核磁共振波谱仪测定，质谱由Brukee Esqure 2000、Shimadzu GCMS-QP5050A型质谱仪测定。实施例1：3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(4-甲基苯基)-二芳基-1H-吡唑并[5,1-c][1,2,4] 三氮唑(化合物1)的制备：将3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(4-甲基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪0.40g(1mmol)加入到50ml茄型瓶中，用乙酸酐作溶剂反应2h，TLC检测原料消失后，将反应液倒入冰水中搅拌，析出的固体过滤干燥，然后将其加入到50ml茄型瓶中，用20ml乙醇溶解，加1ml浓盐酸，回流反应2h；待反应完后，将乙醇蒸干，加乙酸乙酯，水洗，将有机层用无水硫酸钠干燥后蒸干，色谱方法纯化，得化合物1；红棕色固体，收率：81％。M.p.:119-122℃；1H-NMR(600MHz,CDCl3):δ9.73(s,1H),7.88(s,2H),7.82(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),6.02(s,1H),4.01(s,6H),3.94(s,3H),2.40(s,3H)；13C-NMR(150MHz,CDCl3):δ160.1,153.4(2C),148.4,139.5,139.4,138.4,130.9,129.3(本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的3,6‑二芳基‑1H‑吡唑并[5,1‑c][1,2,4]三氮唑类化合物及其盐和水合物：其中，通式I中，R2‑R4为C1‑C6烷基氧基，R1、R5、R6各自独立地为氢、卤素、C1‑C6烷基、C1‑C6烷基氧基、硝基、氨基、C1‑C6烷基氨基、二C1‑C6烷基氨基。

【技术特征摘要】
1.通式Ⅰ的3,6-二芳基-1H-吡唑并[5,1-c][1,2,4]三氮唑类化合物及其盐和水合物：其中，通式I中，R2-R4为C1-C6烷基氧基，R1、R5、R6各自独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷基氧基、硝基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基。2.权利要求1所述的化合物及其盐和水合物，其中，通式I中，R2-R4为C1-C4烷基氧基，R1、R5、R6各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷基氧基、硝基、氨基、C1-C4烷基氨基、二C1-C4烷基氨基。3.权利要求1或2所述的化合物及其盐和水合物，其中，通式I中，R2-R4为C1-C3烷基氧基，R1、R5、R6各自独立地为氢、氟、氯、溴、碘、C1-C3烷基、C1-C3烷基氧基、硝基、氨基、C1-C3烷基氨基、二C1-C3烷基氨基。4.权利要求1-3任何一项所述的化合物及其盐和水合物，其中，通式I中，R2-R4为甲氧基，R1、R5、R6各自独立地为氢、氯、甲基、甲氧基、硝基、氨基。5.根据权利要求1-4任何一项所述的化合物及其盐和水合物，选自：化合物13-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(4-甲基苯基)-二芳基-1H-吡唑并[5,1-c][1,2,4]三氮唑化合物23-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(4-氯苯基)-二芳基-1H-吡唑并[5,1-c][1,2,4]三氮唑化合物33-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-二芳基-1H-吡唑并[5,1-c][1,2,4]三氮唑化合物43-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(3...

【专利技术属性】
技术研发人员：张为革，徐启乐，吴英良，孙茂林，左代英，王月婷，白兆石，关奇，包凯，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21