【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体涉及一种2-取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物及其在制备抗流感病毒药物中的应用。
技术介绍
1、流感病毒是一类主要感染人和动物呼吸道的病原体。人类感染了流感病毒后会产生一系列症状，如咳嗽、头痛，发烧等。在儿童、老年人、免疫功能低下的个体、癌症患者以及患有糖尿病、心脏病等慢性疾病的高度易感染人群中，流感引发的疾病进展会急速加剧(schauwvlieghe a,rijnders b,philips n,et al.invasive aspergillosis inpatients admitted to the intensive care unit with severe influenza:aretrospective cohort study.lancet respiratory medicine,2018,6(10):782-792.)。据世界卫生组织公布，每年约有99000-200000人死于流感(hu w,gtuner we,demarcusls.influenza surveillance trends and influenza vaccine effectiveness amongdepartment of defense beneficiaries during the 2019-2020influenzaseason.msmr,2021,28(3):2-8.)。目前，治疗流感的有效策略主要是疫苗和小分子抗流感药物。
2、已经上市的抗流感药物主要有三类：m2蛋白抑制剂、神经氨酸酶(ne
3、rna依赖的rna聚合酶(rna-dependent rna polymerase，rdrp)是一个非常有前景的靶标，它在流感病毒转录、复制中至关重要(shankaran s,bearman gml.influenzavirus resistance to neuraminidase inhibitors:implications fortreatment.current infectious disease reports,2012,14(2):155-160.)。rdrp结构在所有流感病毒株中高度保守，并具有高度的靶向宿主和细胞的特异性，与m2离子通道蛋白和神经氨酸酶相比较，不易产生耐药性问题。因此，寻求靶向流感病毒rna聚合酶的抑制剂具有潜在的优势，2-取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物作为流感病毒抑制剂的发现对流感病毒抑制剂分子库的扩充和新型流感病毒抑制剂的研究具有重要意义。
技术实现思路
1、本专利技术所解决的技术问题是，提供一种2-取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物及其制备方法和其应用，具体为如式i所示的2-取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，并提供了所述化合物在制备治疗与流感相关的疾病的药物中的应用。
2、结构式如式i所示的2-取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐：
3、
4、其中，
5、r1，r2独立地选自氢、环己基、甲基取代苯基、氯取代苯基或连同所连氮原子组成硫代吗啉基。
6、进一步地，r1，r2独立地选自氢、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、环己基、4-氯苯基或连同所连氮原子组成硫代吗啉基。
7、更进一步地，所述2-取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物为如下化合物中的任一个：
8、2-[2-(2-甲基苯胺基)乙酰胺基]-n-[(1h-吲唑-7-基)甲基]苯甲酰胺
9、2-[2-(4-甲基苯胺基)乙酰胺基]-n-[(1h-吲唑-7-基)甲基]苯甲酰胺
10、2-[2-(3-甲基苯胺基)乙酰胺基]-n-[(1h-吲唑-7-基)甲基]苯甲酰胺
11、2-[2-(环己胺基)乙酰胺基]-n-[(1h-吲唑-7-基)甲基]苯甲酰胺
12、2-[2-(硫代吗啉基)乙酰胺基]-n-[(1h-吲唑-7-基)甲基]苯甲酰胺
13、2-[2-(4-氯苯胺基)乙酰胺基]-n-[(1h-吲唑-7-基)甲基]苯甲酰胺。
14、本专利技术还提供一种药物组合物，包含如式i所示的2-取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物和药学上可接受的载体或稀释剂。
15、该药物组合物用于制备治疗流感病毒疾病的药物。例如采用盐水的水溶液作为载体，ph值为7.4，则该药物组合物以溶液形式通过局部推注而被引入到患者的血流中。
16、本专利技术的化合物可以单独给予或依据常规的制药习惯与药学上可接受的载体或稀释剂等辅剂联合，以药物组合物的形式给予。给药途径包括经口服给予或经非胃肠道包括静脉内、肌肉内、腹膜内、皮下、直肠和局部途径给予。
17、对于口服给药途径，除片剂或胶囊的形式，还可以采用水溶液或混悬液的形式给予。通过口服给药时，活性药物成分与可口服，无毒，药学上可接受的惰性载体组合形成药物组合物，对片剂或胶囊形式的口服给药来说，载体包括乳糖，淀粉，蔗糖，葡萄糖，甲基纤维素，硬脂酸镁，磷酸二钙，硫酸钙，甘露醇，山梨醇；对液体形式的口服给药来说，载体包括乙醇，甘油，水及其组合。此外，还可以在药物组合物中加入药学上可接受的粘合剂，润滑剂，崩解剂和着色剂。粘合剂包括淀粉，明胶，天然糖，如葡萄糖或乳糖，玉米甜味剂，天然和合成的树胶如阿拉伯胶，西黄蓍胶或海藻酸钠，羧甲基纤维素，聚乙二醇，蜡。润滑剂包括油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，醋酸钠，氯化钠。当水性混悬液口服使用时，将活性成分与乳化剂和混悬剂组合。也可加入甜味剂或矫味剂。对肌内，腹膜内，皮下和静脉内使用来说，通常制备成活性成分的无菌溶液，溶液的ph值应该作适当的调节和缓冲。对静脉内使用来说，应当控制溶质的总浓度以使制剂维持等渗。
18、本专利技术的2-取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物还可与已知的可用于治疗或预防流感的药剂组合使用。优选的组合包括本专利技术化合物和m2离子通道蛋白抑制剂、本专利技术化合物和神经氨酸酶抑制剂、本专利技术化合物和干扰素诱导剂、本专利技术化合物和反义寡核苷酸、以及本专利技术化合物和肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂。
19、有关本专利技术的术语“给予”及其变体(例如：“给予”化合物)的意思是：将2-取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物或该化合物的前药引入需要治疗的动物系统中。当2-取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物或其前药与一种本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种结构式如式Ⅰ所示的2-取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的2-取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I中，R1，R2独立地选自氢、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、环己基、4-氯苯基或连同所连氮原子组成硫代吗啉基。
3.根据权利要求2所述的2-取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的2-取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物选自以下化合物：
4.权利要求1所述的2-取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
5.一种药物组合物，其特征在于，包括作为活性成分的权利要求1-3任一项所述的2-取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物或其在药学上可接受的盐中任何一个的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
6.权利要求1-3任一项所述的2-取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐在制备流感病毒治疗药物中的应用。
7.权利要求5所述的药物组合物在制备流感病毒治疗药物中的应用。
8.权利要求1-3
9.权利要求5所述的药物组合物在制备抑制流感病毒复制的药物中的应用，其特征在于，所述药物组合物作用于流感病毒的RNA聚合酶，抑制流感病毒的复制。
...【技术特征摘要】
1.一种结构式如式ⅰ所示的2-取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的2-取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式i中，r1，r2独立地选自氢、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、环己基、4-氯苯基或连同所连氮原子组成硫代吗啉基。
3.根据权利要求2所述的2-取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的2-取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物选自以下化合物：
4.权利要求1所述的2-取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
5.一种药物组合物，其特征在于，包括作为活性成分的权利要求1-3任一项所述的2-取代乙酰胺基苯甲酰胺...
【专利技术属性】
技术研发人员：胡春，徐晶，袁枝秋，高硕，张欣，刘稼一，刘芝伯，李欣桐，袁蕾，安海宇，李飞，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：
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