本发明专利技术属于生物医学领域，尤其是涉及一种化合物在制备抑制激肽释放酶KLK7的药物上的应用及其合成方法。一种化合物在制备抑制激肽释放酶KLK7的药物上的应用，该化合物的结构式为：本发明专利技术提供的抑制激肽释放酶KLK7的化合物能够有效的抑制KLK7的活性，其合成方法简单易行，加入适当的辅料和助剂可制备成抑制KLK7活性的药物制剂。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医学领域，尤其是涉及一种化合物在制备抑制激肽释放酶KLK7的药物上的应用及合成方法。
技术介绍
特应性皮炎(Atopic Dermatitis,AD)是一种广泛传播的慢性炎症性皮肤病，特点是干燥、鳞状皮肤、炎症、皮肤渗透性增加，AD病人的皮肤对环境中常见的而对正常人无害的因素也会很敏感从而易于受到表面感染。在过去的30年间工业化国家的特应性皮炎的发病率增长了2到3倍，据估计儿童的特应性皮炎患病率达到了15-30％，成人的特应性皮炎患病率达到了2-10％。由于发病机制的复杂性，对AD的发病机制了解得不多，但皮肤屏障功能紊乱已经被证实是AD发展过程中的关键因素之一。皮肤屏障的稳定依赖于颗粒层的角质形成细胞分化为角质细胞和皮肤表层角质细胞脱落(即脱屑)之间的平衡，皮肤的脱屑过程包括由KLKs参与的桥粒的降解，由于桥粒是角质细胞的粘连蛋白，桥粒的降解则会导致角质细胞脱落而致皮肤脱屑。证据显示，局部或暂时性的KLKs活性控制的失调，是AD病人皮肤屏障稳定缺失的主要原因之一。KLKs(Kallikreins，激肽释放酶)是具有胰蛋白酶或胰凝乳蛋白酶特异性的丝氨酸蛋白酶，其编码基因定位于19q13.4，编码15个分泌型丝氨酸蛋白酶KLK 1-KLK 15。已经证明，KLKs存在于正常人的角质层细胞中，目前发现，至少有8种KLK(KLK 5,KLK 6,KLK 7,KLK 8,KLK 10,KLK 11,KLK 13和KLK 14)存在于人的角质层和汗液中，其中KLK7占总量的40％。KLK7可能是皮肤损伤的一个关键酶，而且在AD病人中它可能参与一个系统性炎症反应，在AD的角质层KLK7升高最为突出，这提示KLK7在AD的发病机制上可能是至关重要的，因此，抑制KLK7的活性对于AD的治疗显得最为重要。LEKTI(Lympho-epithelial Kazal-type-related inhibitor,LEKTI)是由SPINK5基因编码的丝氨酸蛋白酶抑制剂家族的成员，LEKTI前体包含一个信号肽和彼此隔开的15个丝氨酸蛋白酶抑制域(D1-D15)，表达后迅速被弗林蛋白酶水解为几个蛋白片段， 其中包含D6-D9抑制域的LEKTI能抑制胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、KLK5和KLK7等酶的活性。LEKTI的内源靶至少包括KLK5、KLK7和KLK14，它们共同参与皮肤的脱屑过程。在AD病人，LEKTI表达水平严重降低，导致了KLK7活性的异常升高。尽管LEKTI是表皮内KLK7的天然抑制剂，但作为治疗AD的外用药，其不能透过皮肤角质层，而且其大分子蛋白质的特性也会导致吸收扩散速度过慢、降解速度过快的问题，因而作用非常有限。到目前为止，还没有一种有效的KLK7抑制剂应用于临床。
技术实现思路
基于此，本专利技术提供化合物在制备抑制激肽释放酶KLK7的药物上的应用及其合成方法。本专利技术技术方案为：一种化合物在制备抑制激肽释放酶KLK7的药物上的应用，该化合物的结构式为：合成权利要求1所述的化合物的方法，所述合成路线如下：其中：物质二十三的合成：将物质二十一、物质二十二、冰醋酸加入到反应瓶，加热至回流反应4～8小时，冷却，过滤，水洗，二氯甲烷洗，得物质二十三；物质二十四的合成：向反应瓶中加入物质二十三和吡啶的混合物，再滴加三氯氧磷，加毕，升温反应，反应结束后将反应液冷却至50℃，加入氯仿，搅拌反应，冷却至0～5℃，加入冷水，分出有机相，冷水洗氯仿层为中性，浓缩除去氯仿，干燥得物质二十四；化合物Ⅳ的合成：向反应瓶中加入物质二十四、物质二十五、甲苯、碳酸钾，回流反应3-4小时，冷至25℃，过滤，用二氯甲烷洗固体，滤液减压浓缩得粗品，粗品以氯仿重结晶得化合物Ⅳ。优选地，所述物质二十一、物质二十二、冰醋酸的摩尔比为1.0:1.0～2.0:1.5～2.5，回流反应4～8小时，冷却至25℃。优选地，所述物质二十三、吡啶、三氯氧磷的摩尔比为1.0:1.0～1.5:1.5～2.5，升温至110～120℃反应2-6小时，将反应液冷却至50℃，加入氯仿。优选地，所述氯仿的体积为吡啶的30～60倍，搅拌反应1～2小时，冷却至0～5℃，加入5～10℃的冷水，冷水的体积为氯仿的0.5～2.0倍。优选地，所述物质二十四、物质二十五、碳酸钾、甲苯的摩尔比为 1.0:1.0～2.0:1.0～2.0:10.0～30.0，回流反应3-4小时，冷却至25℃。所述化合物或所述方法在制备抑制激肽释放酶KLK7的药物上的应用，其特征在于，所述制备抑制激肽释放酶KLK7的药物上的应用的药物包括：中的一种或几种的混合物。优选地，所述制备抑制激肽释放酶KLK7的药物上的应用的药物包括：化合物I、化合物II、化合物III、化合物IV和化合物V的摩尔比为1:1～4:1～5：1～3：1～2。本专利技术优点：1、本专利技术提供的抑制激肽释放酶KLK7的化合物能够有效的抑制KLK7的活性，其合成方法简单易行，加入适当的辅料和助剂可制备成抑制KLK7活性的药物制剂。2、采用本专利技术合成方法副产物产生的少，杂质含量低至0.05％～0.08％。3、本专利技术化合物和其他化合物联用，对于激肽释放酶KLK7的活性抑制效率更高。4、在皮肤中主要表达的丝氨酸蛋白酶还包括KLK5，KLK14，Matriptase与Elastase2。本专利技术化合物合物对上述丝氨酸蛋白酶在100μM的浓度下均不变现出抑制活性，表明式其KLK7具有良好特异性。5、本专利技术化合物在pH8，150mM NaCl，37℃的缓冲液中孵育72h，其对KLK7的抑制活性维持不变，表明本专利技术化合物的抑制效率高，活性强，并且其抑制效果稳定。附图说明图1：本专利技术实施化合物Ⅳ的浓度与抑制率的关系曲线。图2：本专利技术化合物Ⅳ的H1核磁图。图3：本专利技术化合物Ⅳ的C13核磁图。图4：实施例7合化合物浓度与抑制率关系曲线。具体实施方式下面结合实施例来进一步说明本专利技术，但本专利技术要求保护的范围并不局限于实施例表述的范围。实施例1化合物在制备抑制激肽释放酶KLK7的药物上的应用，该化合物的结构式为：实施例2合成实施例1所述的化合物的方法，所述合成路线如下：其中：物质二十三的合成：将物质二十一、物质二十二、冰醋酸加入到反应瓶，加热至回流反应4～8小时，冷却，过滤，水洗，二氯甲烷洗，得物质二十三；物质二十四的合成：向反应瓶中加入物质二十三和吡啶的混合物，再滴加三氯氧磷，加毕，升温反应，反应结束后将反应液冷却至50℃，加入氯仿，搅拌反应，冷却至5℃，加入冷水，分出有机相，冷水洗氯仿层为中性，浓缩除去氯仿，干燥得物质二十四；化合物Ⅳ的合成：向反应瓶中加入物质二十四、物质二十五、甲苯、碳酸钾，回流反应4小时，冷至25℃，过滤，用二氯甲烷洗固体，滤液减压浓缩得粗品，粗品以氯仿重结晶得化合物Ⅳ。所述物质二十一、物质二十二、冰醋酸的摩尔比为1:1:1.5，回流反应4小时，冷却至25℃。所述物质二十三、吡啶、三氯氧磷的摩尔比为1:1:1.5，升温至110℃反应2小时，将反应液冷却至50℃，加入氯仿，所述氯仿的体积为吡啶的30倍，搅拌反应1小时，冷却至0℃，加入5℃的冷水，冷水的体积为氯仿的0.5倍。实施例3合成实施例1所述的化合物的方法，所述合成路线为实施例2所述：物质二十本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种化合物在制备抑制激肽释放酶KLK7的药物上的应用，其特征在于，该化合物的结构式为：
【技术特征摘要】
1.一种化合物在制备抑制激肽释放酶KLK7的药物上的应用，其特征在于，该化合物的结构式为：2.合成权利要求1所述的化合物的方法，其特征在于，所述合成路线如下：其中：物质二十三的合成：将物质二十一、物质二十二、冰醋酸加入到反应瓶，加热至回流反应4～8小时，冷却，过滤，水洗，二氯甲烷洗，得物质二十三；物质二十四的合成：向反应瓶中加入物质二十三和吡啶的混合物，再滴加三氯氧磷，加毕，升温反应，反应结束后将反应液冷却至50℃，加入氯仿，搅拌反应，冷却至0～5℃，加入冷水，分出有机相，冷水洗氯仿层为中性，浓缩除去氯仿，干燥得物质二十四；化合物Ⅳ的合成：向反应瓶中加入物质二十四、物质二十五、甲苯、碳酸钾，回流反应3-4小时，冷至25℃，过滤，用二氯甲烷洗固体，滤液减压浓缩得粗品，粗品以氯仿重结晶得化合物Ⅳ。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述物质二十一、物质二十二、冰醋酸的摩尔比为1.0:1.0～2.0:1.5～2.5，回流反应4～8小时，冷却至25℃。4.根据权利要求2所述的方法，其特征在...
【专利技术属性】
技术研发人员：谭潇，刘森，杨丽婷，
申请(专利权)人：三峡大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42
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