本发明专利技术取代苯并吡唑二芳基脲类化合物，其制备方法及其医药用途涉及通式I化合物，或其异构体、可药用盐及溶剂化物；本发明专利技术还涉及包含通式I化合物或其异构体、可药用盐及溶剂化物，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的组合物；本发明专利技术还涉及通式I化合物，或其异构体、可药用盐及溶剂化物，用于克服炎症、炎症相关疾病、肿瘤及窒息性气体或刺激性气体造成的急性肺损伤的用途；特别是用于与P38 MAPK通路有关的疾病或症状中的用途。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及通式(I)取代苯并吡唑二芳基脲类化合物作为用于炎症性和肿瘤性药物的用途。
技术介绍
丝裂素活化蛋白激酶(MAPKs)是细胞内蛋白激酶的一种，属于丝氨酸/苏氨酸激酶系列，能够作为细胞内众多活化反应和功能反应的调节介质，参与基因表达、细胞增殖和死亡等众多的功能性过程。p38MAPK信号通路是MAPK家族的重要组成成员，它的活化是众多前炎性因子和压力因素作用的结果，不仅在众多包括炎性细胞增殖分化和扩增的细胞内信号反馈过程中发挥着非常重要的作用，而且参与应激反应的过程。有许多相关的文献描述了p38MAPK相关的性质和在疾病研究中的应用以及前景。p38MAPK原先被认为是通过细胞因子发挥抑制作用的抗炎药物的结合蛋白(CSBP)，首先在1993年由Han等在实验中发现，1994年由Han等首先在小鼠肝脏细胞中克隆了p38MAPK的基因，它是编码由360个氨基酸组成的38KD的蛋白，在炎性细胞因子的生物合成过程中发挥重要的调节作用。目前发现的p38MAPK家族包含着四种类型：p38α，p38β，p38γandp38δ。不同p38MAPK亚型在组织分布、上游激酶调节、下游作用底物以及对细胞外刺激的反应都各有不同，不同亚型的p38MAPK在结构上也有着不同程度的相似性。p38α和p38β在各种体内组织中都有着广泛的表达，同时它们包含了74％相同的氨基酸序列，并且它们都是特异性表达的，p38γ与p38α有着64％的氨基酸同源性，p38γ则主要在骨骼肌中表达，而p38δ则在小肠、肺组织、肾上腺、前列腺等处比较常见。由于p38α和β在身体各部位的分布比较广泛，因而针对p38MAPK的抑制剂主要是针对p38α和β的抑制。许多证据表明p38MAPK途径在炎症疾病和癌症中表现出重要的作用。对p38MAPK在这些相关疾病中的作用进行了总结，同时也表明了p38MAPK的抑制剂具有作为治疗手段的潜在价值。我们创造性专利技术了全新的取代苯并吡唑二芳基脲类化合物用作P38MAPK抑制剂，通过高通量筛选评价了这类化合物在体外对P38MAPK通路的抑制作用，发现几乎所有实施例化合物细胞活性与P38α酶活性都优于文献公认的P38抑制剂SB203580，其中化合物实施例3和文献报道的阳性对照药SB203580比较，TNF-α抑制活性增强400倍，P38α酶抑制活性增强10倍。此外与阳性对照药BIRB-796比较，实施例2和实施例31对P38α酶选择性明显提高。本专利技术报道的具有高活性的P38MAPK小分子抑制剂，用以克服炎症、炎症相关疾病及肿瘤疾病的难题，特别是窒息性气体或刺激性气体造成的急性肺损伤疾病，为这类疾病的临床治疗提供新的医学策略。本专利技术目的在于提供一类新型的二芳基脲类化合物作为用于炎症性和肿瘤性药物的用途。
技术实现思路
1.本专利技术涉及通式(I)化合物或其异构体的内容其中：Ar1为C6-C10芳香碳环，包括但不限于苯环、取代苯环、环辛四烯等；或C3-C10饱和不饱的非芳香杂环，包括但不限于环戊烷、环己烷、环戊烯、环己烯、环己二烯；C5-C10的芳香杂环，包括一到多个选自O，N，S的杂原子，包括但不限于咪唑、吡唑、呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、吡嗪、嘧啶、吲哚、喹啉等；或者C5-C8的单杂环或者C8-C11的双杂环，包括一到多个选自O，N，S的杂原子，包括但不限于四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶等；其中Ar1独立并选择性的被一到多个R1所取代；R1独立的为(1)C1-C10饱和的直连或支链烷烃，所述的烷基可部分或全部被卤素原子取代，并且可以选择性的被1-3个苯基，萘环或以下杂原子取代：喹啉基，异喹啉基，嘧啶基，吡嗪基，哌嗪基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，异噻唑基；上述的苯基，萘环或者杂环可以选择性的被0-5个下述基团取代：卤素，C1-C6的直连或支链烷基，C2-C6的直连或支链烯烃，C1-C6的直连或支链烷氧基，C2-C6的直连或支链烯氧基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，乙酰基，芳酰基，甲氧羰基，乙氧羰基，苯磺酰基，羟基，氨基，单或双C1-C4取代的磺酰胺基，氰基，硝基；(2)C3-C10的环烷基和环烯基，所述基团可部分或全部被卤素取代，或选择性的被1-3个C1-C6的直连或支链烷基或C1-C6烷氧基取代；上述的环烷基或者环烯基的1-3个亚甲基可以选择性的被O，NH，S，SO，SO2，羰基，羟甲基取代；上述的环烷基或者环烯基的0-5个以下基团取代：卤素，C1-C6的直连或支链烷基或C1-C6烷氧基；(3)C3-C10不饱和的直连或支链烯基，所述的烷基可部分或全部被卤素取代，并且选择性的被1-3个C1-C6的直连或支链烷基，苯基，萘基或以下杂环取代：喹啉基，异喹啉基，嘧啶基，吡嗪基，哌嗪基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，异噻唑基；上述的苯基，萘环或者杂环可以选择性的被0-5个下述基团取代：卤素，C1-C6的直连或支链烷基，C2-C6的直连或支链烯烃，C1-C6的直连或支链烷氧基，C2-C6的直连或支链烯氧基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，乙酰基，芳酰基，甲氧羰基，乙氧羰基，苯磺酰基，羟基，氨基，单或双C1-C4取代的磺酰胺基，氰基，硝基；(4)卤素，硝基，羟基，氨基，羧基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，以及各种单取代或是双取代的氨基化合物；R1独立的为C1-C10饱和的直连、支链以及环烷烃，卤素取代；R2独立的为C1-C10饱和的直连、支链以及环烷烃，所述的烷基可部分或全部被卤素原子取代，苯环或取代苯环取代；另一方面，本专利技术提供包含化合物通式(I)化合物药物的药用组合物，其含有至少一种通式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物，一级一种或多种药用载体或赋形剂。另一方面，本专利技术还涉及制备通式(I)化合物或者其药用盐或溶剂化物的方法。再一方面，本专利技术涉及通式(I)化合物用于治疗或预防细胞因子(TNF-α，IL-1等)介导的疾病的药用用途。在又一方面，本专利技术提供通式(I)化合物用于治疗或预防细胞因子(TNF-α，IL-1等)介导的疾病，危险因子或病症的方法，包括给予有此需要的对象治疗或是预防有效量的本专利技术化合物。本专利技术中所述的细胞因子(TNF-α，IL-1等)介导的疾病，危险因子或病症包括下列疾病：类风湿性关节炎，慢性肺阻塞，窒息性气体或刺激性气体造成的急性肺损伤，牛皮癣性关节炎，莱特尔氏综合征，痛风，骨关节炎，外伤性关节炎，急性滑膜炎，类风湿性脊柱炎，痛风性疾病和其他关节疾病，败血症，脓毒性休克，骨髓增生异常综合征，中毒性休克，脑性疟，脑膜炎，局部出血性中风，骨质疏松，充血性心力衰竭，冠状动脉旁路搭桥术，肾小球性肾炎，慢性肾衰竭，糖尿病，糖尿病性视网膜病，节段性回肠炎，溃疡性结肠炎，肌肉退化，湿疹，接触性皮炎，牛皮癣，结膜炎，癌症的辅助治疗等。在本专利技术的一个实施方式中，本专利技术提供了通式(I)化合物及其药用盐或溶剂化物，其中：Ar1为苯环、取代苯环等；C5-C10的芳香杂环，包括一到多个选自O，N，S的杂原子，包括但不限于咪唑、吡唑、呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、吡嗪、嘧啶、吲哚、喹啉等；包括芳基取代的芳香杂环，如苯基取代的吡唑、咪唑等；R1独立的为H或卤素原子；R2独立的为C1-C10饱和的直连、支本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式(I)化合物或其异构体，其中：Ar1为C6‑C10芳香碳环，包括但不限于苯环、取代苯环、环辛四烯等；或C3‑C10饱和不饱的非芳香杂环，包括但不限于环戊烷、环己烷、环戊烯、环己烯、环己二烯；C5‑C10的芳香杂环，包括一到多个选自O，N，S的杂原子，包括但不限于咪唑、吡唑、呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、吡嗪、嘧啶、吲哚、喹啉等；或者C5‑C8的单杂环或者C8‑C11的双杂环，包括一到多个选自O，N，S的杂原子，包括但不限于四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶等；其中Ar1独立并选择性的被一到多个R1所取代；R1独立的为(1)C1‑C10饱和的直连或支链烷烃，所述的烷基可部分或全部被卤素原子取代，并且可以选择性的被1‑3个苯基，萘环或以下杂原子取代：喹啉基，异喹啉基，嘧啶基，吡嗪基，哌嗪基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，异噻唑基；上述的苯基，萘环或者杂环可以选择性的被0‑5个下述基团取代：卤素，C1‑C6的直连或支链烷基，C2‑C6的直连或支链烯烃，C1‑C6的 直连或支链烷氧基，C2‑C6的直连或支链烯氧基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，乙酰基，芳酰基，甲氧羰基，乙氧羰基，苯磺酰基，羟基，氨基，单或双C1‑C4取代的磺酰胺基，氰基，硝基；(2)C3‑C10的环烷基和环烯基，所述基团可部分或全部被卤素取代，或选择性的被1‑3个C1‑C6的直连或支链烷基或C1‑C6烷氧基取代；上述的环烷基或者环烯基的1‑3个亚甲基可以选择性的被O，NH，S，SO，SO2，羰基，羟甲基取代；上述的环烷基或者环烯基的0‑5个以下基团取代：卤素，C1‑C6的直连或支链烷基或C1‑C6烷氧基；(3)C3‑C10不饱和的直连或支链烯基，所述的烷基可部分或全部被卤素取代，并且选择性的被1‑3个C1‑C6的直连或支链烷基，苯基，萘基或以下杂环取代：喹啉基，异喹啉基，嘧啶基，吡嗪基，哌嗪基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，异噻唑基；上述的苯基，萘环或者杂环可以选择性的被0‑5个下述基团取代：卤素，C1‑C6的直连或支链烷基，C2‑C6的直连或支链烯烃，C1‑C6的直连或支链烷氧基，C2‑C6的直连或支链烯氧基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，乙酰基，芳酰基，甲氧羰基，乙氧羰基，苯磺酰基，羟基，氨基，单或双C1‑C4取代的磺酰胺基，氰基，硝基；(4)卤素，硝基，羟基，氨基，羧基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，以及各种单取代或是双取代的氨基化合物；R1独立的为H或F原子；R2独立的为C1‑C10饱和的直连、支链以及环烷烃，所述的烷基可部分或全部被卤素原子取代，苯环或取代苯环取代。...
【技术特征摘要】
1.通式(I)化合物或其异构体，其中：Ar1为C6-C10芳香碳环，包括但不限于苯环、取代苯环、环辛四烯等；或C3-C10饱和不饱的非芳香杂环，包括但不限于环戊烷、环己烷、环戊烯、环己烯、环己二烯；C5-C10的芳香杂环，包括一到多个选自O，N，S的杂原子，包括但不限于咪唑、吡唑、呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、吡嗪、嘧啶、吲哚、喹啉等；或者C5-C8的单杂环或者C8-C11的双杂环，包括一到多个选自O，N，S的杂原子，包括但不限于四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶等；其中Ar1独立并选择性的被一到多个R1所取代；R1独立的为(1)C1-C10饱和的直连或支链烷烃，所述的烷基可部分或全部被卤素原子取代，并且可以选择性的被1-3个苯基，萘环或以下杂原子取代：喹啉基，异喹啉基，嘧啶基，吡嗪基，哌嗪基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，异噻唑基；上述的苯基，萘环或者杂环可以选择性的被0-5个下述基团取代：卤素，C1-C6的直连或支链烷基，C2-C6的直连或支链烯烃，C1-C6的直连或支链烷氧基，C2-C6的直连或支链烯氧基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，乙酰基，芳酰基，甲氧羰基，乙氧羰基，苯磺酰基，羟基，氨基，单或双C1-C4取代的磺酰胺基，氰基，硝基；(2)C3-C10的环烷基和环烯基，所述基团可部分或全部被卤素取代，或选择性的被1-3个C1-C6的直连或支链烷基或C1-C6烷氧基取代；上述的环烷基或者环烯基的1-3个亚甲基可以选择性的被O，NH，S，SO，SO2，羰基，羟甲基取代；上述的环烷基或者环烯基的0-5个以下基团取代：卤素，C1-C6的直连或支链烷基或C1-C6烷氧基；(3)C3-C10不饱和的直连或支链烯基，所述的烷基可部分或全部被卤素取代，并且选择性的被1-3个C1-C6的...
【专利技术属性】
技术研发人员：钟武，李松，朱殿玺，李行舟，周辛波，王晓奎，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11
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