吡唑并嘧啶化合物制造技术

本教导提供一种由以下结构式表示的化合物：(式(I))；或其药学上可接受的盐。还描述了其药物组合物和使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡唑并嘧啶化合物相关申请本申请要求2013年11月15日提交的国际申请第PCT/CA2013/000957号的权益。上述申请的全部教导内容通过引用并入本文。专利技术背景蛋白激酶已经称为搜寻各种疾病如癌症的新治疗剂的广泛研究的主题。已知蛋白激酶通过实现从核苷三磷酸到涉及信号转导通路的蛋白质受体的磷酰基转移而调节细胞内信号转导。存在许多激酶和通路，经由这些激酶和通路细胞外和其他刺激引起细胞内发生各种细胞反应。当在大肠杆菌(E.coli)中表达时，人类TTK蛋白激酶(TTK)，又称为酪氨酸苏氨酸激酶，双特异性蛋白激酶TTK，单极纺锤体1(Mps1)和磷酸酪氨酸选择的苏氨酸激酶(PYT)是能够磷酸化丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸残基的保守的多特异性激酶(Mills等人，J.Biol.Chem.22(5):16000-16006(1992))。TTKmRNA在人类的大多数生理正常组织中不表达(同上)。TTKmRNA在一些快速增殖组织如睾丸和胸腺中，以及在一些肿瘤中表达(例如，TTKmRNA在肾细胞癌中不表达，其在50％的乳腺癌样本中表达，在睾丸肿瘤和卵巢癌样本中表达)(同上)。相对于正常相对物，TTK在一些癌细胞系和肿瘤中表达(同上；还参见WO02/068444A1)。因此，抑制蛋白激酶特别是TTK的试剂具有治疗癌症的潜力。存在对于可以作为蛋白激酶抑制剂特别是TTK抑制剂的另外的试剂的需要。此外，癌症复发、抗药性或癌症转移是癌症疗法中的主要挑战之一。对初始反癌症治疗反应良好的癌症患者通常形成耐药性和导致疾病复发的继发性肿瘤。近期研究证据表明肿瘤生长和扩散的能力取决于肿瘤内细胞的小子集。这些细胞被称作肿瘤起始细胞(TIC)或癌症干细胞。认为TIC是抗药性、癌症复发和癌症转移的原因。可以抑制这些肿瘤起始细胞生长和存活的化合物可以用于治疗癌症、癌症转移或预防癌症的复发。因此，存在对可以抑制肿瘤起始细胞生长和存活的新化合物的需要。
技术实现思路
申请人现在已经发现一些吡唑并嘧啶化合物是激酶、如TTK蛋白激酶的有效抑制剂(参见实施例B)。申请人还已经发现这些化合物在细胞培养研究中对乳腺癌、结肠癌和卵巢癌细胞具有有效的抗癌活性(参见实施例C-D)。基于这些发现，本文公开吡唑并嘧啶化合物、其药物组合物和用吡唑并嘧啶化合物治疗癌症的方法。本教导至少部分地涉及由以下结构式表示的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1是–NH-CH2-Cy，Cy是任选地经选自烷基和羟基的一个或两个基团取代的C3-C4环烷基；R2是-O-吡啶基、任选地经环丙基或异丙基取代的-NH-(C2-C6)羟基烷基、或任选地经羟基或(C1-C2)羟基烷基取代的-NH-(C3-C6)环烷基；R4选自氢、卤素和(C1-C3)烷基；Rd是环丙基。优选地，R4是氯或甲基。在一个实施方案中，本教导包括药物组合物，其包含药学上可接受载体或稀释剂和上述由结构式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本教导提供治疗患有癌症的对象的方法，其包括向对象施用有效量的具有结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本教导的另一个实施方案提供在需要抑制TTK活性的对象中抑制TTK活性的方法，其包括向对象施用有效量的由结构式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐。本教导的另一个实施方案包括由结构式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐在疗法中的用途。在一些实施方案中，疗法是用于治疗患有癌症的对象。或者，疗法是用于在需要抑制TTK的活性的对象中抑制TTK活性。本教导的另一个实施方案包括由结构式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗患有癌症的对象的药剂的用途。本教导的另一个实施方案包括由结构式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于在需要抑制TTK的活性的对象中抑制TTK活性的药剂的用途。具体实施方式在一个实施方案中，本教导涉及由结构式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术还包括在实施例中通过结构描绘的和/或通过名称描述的化合物，以及包括其中性形式的和药学上可接受的盐两者。本专利技术还包括用如本文描述的这些化合物(包括其中性形式的和药学上可接受的盐)的治疗和/或用途。本专利技术的化合物的具体实例显示如下：或其药学上可接受的盐。或其药学上可接受的盐；或其药学上可接受的盐，和：或其药学上可接受的盐。单独使用或作为较大部分、例如“羟基烷基”中的一部分使用的术语“烷基”，是指饱和的脂肪族直链或带支链的单价烃基。除非另外说明，否则烷基基团一般具有1-6个碳原子，即(C1-C6)烷基。如本文使用的，“(C1-C6)烷基”基团是指具有以直链或带支链排列的1至6个碳原子的基团。“环烷基”是指任选地包含一个或更多个双键的饱和脂环族烃基团。其可以是单环、双环(例如，桥接双环)、多环(例如，三环)，或稠环。例如，单环(C3-C7)环烷基是指具有3-7个碳原子以单环排列的基团。(C3-C7)环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。本文描述的一些化合物可以以各种立体异构或互变异构的形式存在。立体异构体是仅在它们的空间排列上不同的化合物。当公开的化合物由结构命名或描绘而未指明立体化学时，应理解该名称或结构包含所有可能的立体异构体、互变异构体、几何异构体或其组合。当由名称或结构描述几何异构体时，应理解所命名的或描述的几何异构体的几何异构纯度是至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％纯。通过将混合物中所命名的或描绘的几何异构体的重量除以混合物中所有几何异构体的总重量来测定几何异构纯度。外消旋混合物是指50％为一种对映体和50％为相应对映体。本教导包括本文所述化合物的所有对映体纯的、对映体富集的、非对映体纯的、非对映体富集的和外消旋的混合物，以及非对映体混合物。通过众所周知的方法，例如手性相气相色谱法、手性相高效液相色谱法、使化合物结晶成手性盐复合物、或在手性溶剂中使化合物结晶，对映体和非对映体混合物可以分解为它们的组分对映体或立体异构体。通过众所周知的不对称合成方法，对映体和非对映体也可以从非对映体纯的或对映体纯的中间物、试剂和催化剂中获得。当化合物由表明单一对映体的名称或结构命名时，除非另外指出，否则化合物是至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％光学纯的(也称为“对映体纯”)。光学纯度是混合物中所命名的或描述的对映体的重量除以混合物中两种对映体的总重量。当通过结构命名或描述公开的化合物的立体化学，并且所命名的或描述的结构包括多于一种立体异构体(例如，作为非对映体对)时，应理解包括所包含的立体异构体中的一种或所包含的立体异构体的任意混合物。还应理解所命名的或描述的立体异构体的立体异构纯度是至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％。在这种情况下，立体异构纯度是通过混合物中由名称或结构所包含的立体异构体的总重量除以混合物中所有立体异构体的总重量测定的。在本教导包括本文公开的化合物的药学上可接受的盐。公开的化合物具有碱性胺基并因此可以与药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。本文描述的化合物的合适的药学上可接受的酸加成盐包括无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸和硫酸)和有机酸(例如本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由以下结构式表示的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1是–NH‑CH2‑Cy，Cy是任选地经选自烷基和羟基的一个或两个基团取代的C3‑C4环烷基；R2是‑O‑吡啶基、任选地经环丙基或异丙基取代的‑NH‑(C2‑C6)羟基烷基、或任选地经羟基或(C1‑C2)羟基烷基取代的‑NH‑(C3‑C6)环烷基；R4选自氢、卤素和(C1‑C3)烷基；Rd是环丙基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.11.15 CA PCT/CA2013/0009571.一种由以下结构式表示的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1是–NH-CH2-Cy，Cy是任选地经选自C1-C6烷基和羟基的一个或两个基团取代的C3-C4环烷基；R2是-O-吡啶基、任选地经环丙基或异丙基取代的-NH-(C2-C6)羟基烷基、或任选地经羟基或(C1-C2)羟基烷基取代的-NH-(C3-C6)环烷基；R4是氯或甲基；Rd是环丙基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物由以下结构式表示：或是其药学上可接受的盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·劳弗，吴碧玲，李诗韵，H·W·保尔斯，刘勇，N·K·B·帕特尔，
申请(专利权)人：大学健康网络，
类型：发明
国别省市：加拿大;CA