基于吡唑并[1,5-a]嘧啶的化合物、包含其的组合物和其使用方法技术

本发明专利技术公开了基于吡唑并[1,5-a]嘧啶的式(I)化合物，其中R1、R2和R3在本文中定义。本发明专利技术还公开了包含所述化合物的组合物和其用于治疗、管控和/或预防由转接物关联激酶1活性介导的疾病和病症的使用方法。

Compounds based on pyrazole [1,5-a] pyrimidines, compositions containing the same and methods of use thereof

The invention discloses a formula (I) compound based on a pyrazole [1,5-a] pyrimidine, wherein R1, R2 and R3 are defined in this paper. The present invention also discloses compositions comprising said compounds and methods of use thereof for the treatment, management and / or prevention of diseases and disorders mediated by adaptor associated kinase 1 activity.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可用作转接物关联激酶(adaptorassociatedkinase)1(AAK1)的抑制剂的基于吡唑并[1,5-a]嘧啶的化合物、包含其的组合物，和其使用方法。
技术介绍
转接物关联激酶1(AAK1)是丝氨酸/苏氨酸激酶的Ark1/Prk1家族的成员。AAK1mRNA以被称为短和长的两种剪接形式存在。长形式占优势并在大脑和心脏中高度表达(Henderson和Conner,Mol.Biol.Cell.2007,18,2698-2706)。AAK1富集在突触体制备物中并且在培养的细胞中与细胞内吞结构共定位。AAK1调节网格蛋白(clatherin)包被的细胞内吞作用，这是一种在突触小泡循环利用和受体介导的细胞内吞中重要的过程。AAK1与AP2复合体这种将受体运载物连接到网格蛋白包衣的异源四聚体结合。网格蛋白与AAK1的结合刺激AAK1激酶活性(Conner等,Traffic2003,4,885-890；Jackson等,J.Cell.Biol.2003,163,231-236)。AAK1将AP-2的mu-2亚基磷酸化，这促进mu-2与运载物受体上含酪氨酸的分拣基序结合(Ricotta等,J.CellBio.2002,156,791-795；Conner和Schmid,J.CellBio.2002,156,921-929)。Mu2磷酸化对于受体摄入来说不是必需的，但磷酸化提高内化效率(Motely等,Mol.Biol.Cell.2006,17,5298-5308)。AAK1在PC12细胞中已被鉴定为是神经调节蛋白-1/ErbB4信号转导的抑制剂。通过RNA干扰介导的基因沉默或用激酶抑制剂K252a(其抑制AAK1激酶活性)处理使AAK1表达丧失能导致神经调节蛋白-1诱导的神经突过度生长的增强。这些处理引起ErbB4表达增加和ErbB4在细胞质膜中或其附近积累(Kuai等,ChemistryandBiology2011,18,891-906)。NRG1和ErbB4是推测的精神分裂症易感性基因(Buonanno,BrainRes.Bull.2010,83,122-131)。已将两个基因中的SNP与多个精神分裂症内表型相关联(Greenwood等,Am.J.Psychiatry2011,168,930-946)。神经调节蛋白1和ErbB4KO小鼠模型已显示出精神分裂症相关的形态变化和行为表型(Jaaro-Peled等,SchizophreniaBulletin2010,36,301-313；Wen等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2010,107,1211-1216)。此外，已将AAK1基因的内含子中的单核苷酸多态性与帕金森氏病的发作年龄相关联(Latourelle等,BMCMed.Genet.2009,10,98)。这些结果表明，AAK1活性的抑制可用于治疗精神分裂症、精神分裂症中的认知缺陷、帕金森氏病、双相情感障碍和阿尔茨海默氏病。
技术实现思路
本专利技术在某种程度上涉及下式的AAK1抑制剂：和其药学上可接受的盐，其中：R1是R1A或任选取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选取代是用一个或多个R1A取代；每个R1A独立地是-OR1C、-N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基、卤素或任选取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选取代是用一个或多个R1B取代；每个R1B独立地是-OR1C、-N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基或卤素；每个R1C独立地是氢或任选取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选取代是用一个或多个氰基、卤素或羟基取代；R2是任选取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，其通过其碳原子之一结合到C5，所述任选取代是用一个或多个R2C取代；每个R2C独立地是-OR2D、-N(R2D)2、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)N(R2D)2、-N(R2D)C(O)OR2D、氰基、卤素、氧代基、或任选取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选取代是用一个或多个氨基、氰基、卤素、羟基或R2D取代；每个R2D独立地是氢或任选取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选取代是用一个或多个氨基、氰基、卤素或羟基取代；并且R3是氢或任选被一个或多个氰基、卤素或羟基取代的C1-6烷基。本专利技术的一个实施方式涵盖包含本文公开的化合物(即，本专利技术化合物)的药物组合物和剂型。本专利技术的另一个实施方式涵盖在体外和体内抑制转接物关联激酶1(AAK1)的方法，其包括使AAK1与本专利技术化合物接触。另一个实施方式涵盖治疗和管控由AAK1活性介导的疾病和病症的方法。这些疾病和病症的实例被认为包括阿尔茨海默氏病、双相情感障碍、疼痛、帕金森氏病和精神分裂症(包括精神分裂症中的认知缺陷)。附图说明本专利技术的方面示于图1中，其示出使用AAK1纯合(-/-)敲除小鼠和其野生型(+/+)同窝小鼠从福尔马林疼痛模型获得的结果。所述AAK1纯合(-/-)敲除小鼠相比于其野生型(+/+)同窝小鼠显示出急性和强直性两种疼痛反应的明显减少。具体实施方式本专利技术在某种程度上是基于AAK1敲除小鼠对疼痛表现出高抗性的发现。该发现促使的研究最终导致发现了AAK1抑制剂、包含其的组合物和其使用方法。定义除非另有指明，否则短语“本专利技术化合物”、“本公开的化合物”等是指本文中公开的化合物。除非另有指明，否则术语“烃基”是指具有全碳骨架并由碳和氢原子构成的脂族或脂环族组成部分。烃基基团的实例包括具有1-20、1-12、1-6和1-4个碳原子的烃基(分别被称为C1-20烃基、C1-12烃基、C1-6烃基和C1-4烃基)。具体实例包括烷基、烯基、炔基、芳基、苄基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、萘基、苯基和苯乙基。烷基组成部分的实例包括具有1-20、1-12、1-6、1-4和1-3个碳原子的直链和支链组成部分(分别被称为C1-20烷基、C1-12烷基、C1-6烷基、C1-4烷基和C1-3烷基)。具体实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。烯基组成部分的实例包括直链和支链的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抑制转接物关联激酶1(AAK1)活性的方法，其包括使AAK1接触下式化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1是R1A或任选取代的C1‑12烃基或2‑12元杂烃基，所述任选取代是用一个或多个R1A取代；每个R1A独立地是‑OR1C、‑N(R1C)2、‑C(O)R1C、‑C(O)OR1C、‑C(O)N(R1C)2、‑N(R1C)C(O)OR1C、氰基、卤素或任选取代的C1‑12烃基或2‑12元杂烃基，所述任选取代是用一个或多个R1B取代；每个R1B独立地是‑OR1C、‑N(R1C)2、‑C(O)R1C、‑C(O)OR1C、‑C(O)N(R1C)2、‑N(R1C)C(O)OR1C、氰基或卤素；每个R1C独立地是氢或任选取代的C1‑12烃基或2‑12元杂烃基，所述任选取代是用一个或多个氰基、卤基或羟基取代；R2是任选取代的C1‑12烃基或2‑12元杂烃基，其通过其碳原子之一结合到C5，所述任选取代是用一个或多个R2C取代；每个R2C独立地是‑OR2D、‑N(R2D)2、‑C(O)R2D、‑C(O)OR2D、‑C(O)N(R2D)2、‑N(R2D)C(O)OR2D、氰基、卤素、氧代基、或任选取代的C1‑12烃基或2‑12元杂烃基，所述任选取代是用一个或多个氨基、氰基、卤素、羟基或R2D取代；每个R2D独立地是氢或任选取代的C1‑12烃基或2‑12元杂烃基，所述任选取代是用一个或多个氨基、氰基、卤素或羟基取代；并且R3是氢或任选被一个或多个氰基、卤素或羟基取代的C1‑6烷基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.09.06 US 61/874,3951.一种抑制转接物关联激酶1(AAK1)活性的方法，其包括使
AAK1接触下式化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是R1A或任选取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选取代
是用一个或多个R1A取代；
每个R1A独立地是-OR1C、-N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、
-C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基、卤素或任选取代的C1-12烃基
或2-12元杂烃基，所述任选取代是用一个或多个R1B取代；
每个R1B独立地是-OR1C、-N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、
-C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基或卤素；
每个R1C独立地是氢或任选取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所
述任选取代是用一个或多个氰基、卤基或羟基取代；
R2是任选取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，其通过其碳原子之
一结合到C5，所述任选取代是用一个或多个R2C取代；
每个R2C独立地是-OR2D、-N(R2D)2、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、
-C(O)N(R2D)2、-N(R2D)C(O)OR2D、氰基、卤素、氧代基、或任选取代
的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选取代是用一个或多个氨基、氰
基、卤素、羟基或R2D取代；
每个R2D独立地是氢或任选取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所
述任选取代是用一个或多个氨基、氰基、卤素或羟基取代；并且
R3是氢或任选被一个或多个氰基、卤素或羟基取代的C1-6烷基。
2.一种治疗或管控由AAK1活性介导的疾病或病症的方法，其包
括向有需要的患者施用治疗有效量的下式化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是R1A或任选取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选取代
是用一个或多个R1A取代；
每个R1A独立地是-OR1C、-N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、
-C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基、卤素或任选取代的C1-12烃基
或2-12元杂烃基，所述任选取代是用一个或多个R1B取代；
每个R1B独立地是-OR1C、-N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、
-C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基或卤素；
每个R1C独立地是氢或任选取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所
述任选取代是用一个或多个氰基、卤素或羟基取代；
R2是任选取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，其通过其碳原子之
一结合到C5，所述任选取代是用一个或多个R2C取代；
每个R2C独立地是-OR2D、-N(R2D)2、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、
-C(O)N(R2D)2、-N(R2D)C(O)OR2D、氰基、卤素、氧代基、或任选取代
的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选取代是用一个或多个氨基、氰
基、卤素、羟基或R2D取代；
每个R2D独立地是氢或任选取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所
述任选取代是用一个或多个氨基、氰基、卤素或羟基取代；并且
R3是氢或任选被一个或多个氰基、卤素或羟基取代的C1-6烷基。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述疾病或病症是阿尔茨海默
氏病、双相情感障碍、疼痛、帕金森氏病或精神分裂症。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述疼痛是神经性疼痛。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述神经性疼痛是纤维肌痛或
周围神经病(例如，糖尿病性神经病)。
6.如前述权利要求任一项所述的方法，其中R1是R1A。
7.如前述权利要求任一项所述的方法，其中R1是任选取代的C1-12烃基。
8.如权利要求7所述的方法，其中R1是任选取代的苯基。
9.如前述权利要求任一项所述的方法，其中R1是任选取代的2-12
元杂烃基(例如，2-8元杂烃基、2-6元杂烃基、2-6元杂烃基)。
10.如权利要求9所述的方法，其中R1是任选取代的吡啶基、噻
吩基或咪唑基。
11.如前述权利要求任一项所述的方法，其中R1A是卤素。
12.如前述权利要求任一项所述的方法，其中R1A是-OR1C、
-N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C或-C(O)N(R1C)2。
13.如前述权利要求任一项所述的方法，其中R1A是-OR1C。
14.如前述权利要求任一项所述的方法，其中R1B是-N(R1C)2、
-OR1C、卤素。
15.如前述权利要求任一项所述的方法，其中R1C是氢。
16.如前述权利要求任一项所述的方法，其中R1C是C1-12烃基(例
如，C1-6烃基、C1-4烃基如甲基、乙基、丙基)。
17.如前述权利要求任一项所述的方法，其中R2是6元杂环。
18.如前述权利要求任一项所述的方法，其中R2是C1-6烃基。
19.如前述权利要求任一项所述的方法，其中R2C是C1-12烃基。
20.如前述权利要求任一项所述的方...

【专利技术属性】
技术研发人员：毕映枝，迈克尔·瓦尔特·加德彦，迈克尔·爱伦·格林，戈德温·库米，张玉莲，
申请(专利权)人：莱西肯医药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US